氟替美維吸入粉霧劑聯(lián)合小劑量阿奇霉素用于老年AECOPD患者肺康復(fù)治療中的臨床觀察

劉平香　董利民　沈湘波

【摘要】 目的：探究氟替美維吸入粉霧劑聯(lián)合小劑量阿奇霉素對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者肺康復(fù)治療的臨床效果。方法：于2021年1月—2023年6月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院呼吸科收治的老年AECOPD患者中選取80例為研究對象，并按隨機數(shù)字表法分成對照組（40例）和研究組（40例）。兩組均于病情穩(wěn)定后給予治療，對照組給予氟替美維吸入粉霧劑治療，研究組加用小劑量阿奇霉素治療，均治療1個月。比較兩組炎癥指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）]、肺功能情況[第1秒用力呼氣容積（forced exhalation volume for 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1/FVC%]、慢阻肺自我評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、圣喬治呼吸問卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）評分和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。結(jié)果：治療后，兩組的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC%水平均高于治療前，且研究組炎癥指標(biāo)和肺功能情況的改善程度均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CAT、SGRQ各項評分均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：氟替美維吸入粉霧劑聯(lián)合小劑量阿奇霉素對老年AECOPD患者肺康復(fù)的治療效果顯著，能有效降低炎癥指標(biāo)水平，改善肺功能情況和呼吸癥狀，提高生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 氟替美維吸入粉霧劑 阿奇霉素 老年 急性加重期 慢性阻塞性肺疾病 肺康復(fù)

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是指由于各種因素導(dǎo)致持續(xù)性氣道阻塞和氣流受限引發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀的肺部疾病[1]。據(jù)其發(fā)作的特點臨床上可分為急性加重期（acute exacerbation COPD，AECOPD）和穩(wěn)定期，AECOPD患者具有起病迅急、呼吸癥狀急性惡化的特點[2]，若不及時治療，隨著細菌感染導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加深，會并發(fā)呼吸衰竭、慢性肺源性心臟等危及患者的生命[3]。據(jù)相關(guān)研究報道，老年患者COPD的發(fā)生率高達29.2%，是再發(fā)AECOPD的高危人群，其較差的營養(yǎng)條件進一步增加了再住院和其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[4]。因此老年患者入院采取相應(yīng)的急救措施治療使病情穩(wěn)定后，選擇合適、有效的治療手段以降低其急性加重程度，提高生存質(zhì)量是十分必要的[5]。目前臨床上首選藥物治療，已從單一的藥物治療變?yōu)槎嘀丿煼ㄖ委焄6]，以吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）+抗膽堿能受體拮抗劑（LAMA）+長效β受體激動劑（LABA）三聯(lián)療法的應(yīng)用愈發(fā)廣泛[7]。氟替美維吸入粉霧劑為首個治療AECOPD的三聯(lián)吸入制劑，具有改善肺功能情況，降低急性加重的風(fēng)險的作用[8]。但目前關(guān)于其在老年AECOPD患者中的研究中較少。為了進一步探究氟替美維吸入粉霧劑聯(lián)合小劑量阿奇霉素在老年AECOPD患者肺康復(fù)治療中的效果，本文開展研究，以期豐富臨床證據(jù)，為臨床用藥提供參考和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021年1月—2023年6月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院呼吸科行肺康復(fù)治療的80例老年AECOPD患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2013版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的COPD標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)肺功能、胸片等實驗室檢查確診[9]；（2）處于AECOPD，過去1年中重度急性加重≥2次或因急性加重住院≥1次；（3）均因細菌感染入院，且均行抗生素治療；（4）年齡65～85歲，意識清楚可配合評估與治療；（5）符合肺康復(fù)指征且均行對癥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前1周曾使用其他藥物治療；（2）存在肺結(jié)核、哮喘等其他肺部疾病；（3）存在惡性腫瘤、免疫疾病、凝血功能異常、臟器功能不全等；（4）存在精神疾病或溝通困難；（5）對本研究選用藥物過敏；（6）存在影響步行功能或治療的肢體活動障礙或胸廓畸形；（7）中途退出或依從性較差。并按隨機數(shù)字表法將患者分成對照組（40例）和研究組（40例）。患者對本研究知情同意。本研究經(jīng)萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

兩組入組后均給予常規(guī)氧療、解痙、平喘、祛痰、鎮(zhèn)咳藥、抗炎等藥物治療，待患者生命體征平穩(wěn)后對照組給予氟替美維吸入粉霧劑（生產(chǎn)廠家：英國GlaxoSmithKline Trading Services Limited，注冊證號：H20190055，規(guī)格：30吸/盒）治療，每日1次，每次1吸。研究組在吸入氟替美維吸入粉霧劑的同時口服阿奇霉素（生產(chǎn)廠家：蘇州二葉制藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083315，規(guī)格：0.25 g×6粒）治療，每日1次，每次125 mg。兩組均持續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）炎癥指標(biāo)。于治療前后空腹采集靜脈血3 mL，置于抗凝管后行3 500 r/min離心處理10 min，取上層血清采用ELISA法檢測血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平。（2）肺功能。于治療前后應(yīng)用肺功能儀測定第1秒用力呼氣容積（forced exhalation volume for 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC），計算FEV1/FVC%值。（3）相關(guān)量表評估。分別于治療前后進行評估。①采用慢阻肺自我評估測試（COPD assessment test，CAT）從咳嗽、咳痰、胸悶等8個項目評估患者綜合癥狀，每項計為0～5分，總分0～40分，分?jǐn)?shù)越低表示患者的癥狀越輕[10]。②采用圣喬治呼吸問卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）從呼吸癥狀、疾病影響（日常生活、社交、健康、工作）和活動受限3個維度評價患者的生活質(zhì)量，每個維度分別計為100分，分?jǐn)?shù)越低表明生活質(zhì)量越好[11]。（4）不良反應(yīng)發(fā)生率對比。記錄治療期間頭暈頭痛、咽部刺激感、口干、惡心、皮疹、念珠菌感染不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)并計算其發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗或秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

兩組的基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組炎癥指標(biāo)水平對比

治療前，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組肺功能對比

治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC%水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的FEV1、FVC、FEV1/FVC%水平均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組CAT、SGRQ評分對比

治療前，兩組CAT、SGRQ評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CAT、SGRQ各項評分均低于同組治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4、表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

研究組發(fā)生頭暈頭痛1例，咽部刺激感2例，口干2例，惡心1例，總發(fā)生率為15.00%（6/40）；對照組發(fā)生頭暈頭痛2例、咽部刺激感2例、口干2例、惡心2例、皮疹1例，總發(fā)生率為22.50%（9/40）。兩組均無念珠菌感染發(fā)生，其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字²=3.268，P=0.390）。

3 討論

近年隨著人口老齡化進展加劇、社會經(jīng)濟發(fā)展和大氣污染的日益嚴(yán)重，諸如COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也不斷上升，又以AECOPD病情更為嚴(yán)重[12]。流行病學(xué)顯示，老年AECOPD患者具有較高的發(fā)病率、再住院率和死亡率，其造成的疾病負擔(dān)在369種疾病中居第四位，加重了患者的經(jīng)濟分擔(dān)，對其生存質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[13]。因此早日診斷和治療AECOPD以改善預(yù)后，減輕疾病負擔(dān)成為當(dāng)前研究的重點。

有研究指出，AECOPD多是由于細菌感染所致，故對患者進行抗炎治療是減輕急性加重風(fēng)險的關(guān)鍵[14]。阿奇霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，具有殺菌抑菌的作用，能減少炎癥因子釋放，減輕氣道炎癥反應(yīng)，抑制黏液分泌，進而緩解臨床癥狀和肺功能情況[15]。同時聯(lián)用常規(guī)霧化吸入治療可發(fā)揮更佳的療效，張麗萍等[15]研究中也證實了小劑量阿奇霉素與某一霧化吸入藥物聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)。而張鴻等[16]研究發(fā)現(xiàn)三聯(lián)霧化吸入療法相比于單用或二聯(lián)療法對AECOPD患者的作用更加顯著，對于緩解氣道炎癥反應(yīng)，促進肺功能改善具有重要作用。氟替美維吸入粉霧劑為全球首個三聯(lián)吸入制劑，由100 μg糠酸氟替卡松、62.5 μg烏美溴銨和25 μg維蘭特羅制備而成，糠酸氟替卡松為ICS，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合來抑制免疫反應(yīng)引起的炎癥，從而發(fā)揮減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀的作用；烏美溴胺為LAMA，通過抑制乙酰膽堿和呼吸道平滑肌上M3受體結(jié)合來抑制肥大細胞釋放激素，進而發(fā)揮支氣管擴張的作用；維蘭特羅為LABA，能激活腺苷酸環(huán)化酶，并催化ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷，以松弛支氣管平滑肌和抑制肥大細胞超敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC%水平均高于治療前，且研究組炎癥指標(biāo)和肺功能情況的改善程度均優(yōu)于對照組；兩組CAT、SGRQ各項評分均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。CRP、IL-6、TNF-α等均為常見的炎癥指標(biāo)，其水平與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，其水平下降表明炎癥反應(yīng)的減弱[19]，可反映兩組療法對減輕氣道炎癥的作用；FEV1、FVC等為常見的肺功能指標(biāo)，可反映兩組療法對肺功能的改善情況[20]；CAT、SGRQ量表可反映呼吸癥狀的改善情況及對患者生活和功能活動的影響。產(chǎn)生此結(jié)果提示應(yīng)用氟替美維吸入粉霧劑聯(lián)合阿奇霉素相比于單用氟替美維吸入粉霧劑治療對老年AECOPD患者的作用效果更加顯著，能有效減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善肺功能，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，與Lee等[21]研究結(jié)果相一致，均證明了三聯(lián)吸入療法對肺部疾病患者的作用。除此之外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示應(yīng)用小劑量阿奇霉素不會顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的安全性。

綜上所述，氟替美維吸入粉霧劑聯(lián)合小劑量阿奇霉素對老年AECOPD患者肺康復(fù)的治療效果顯著，對于減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善肺功能，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量均具有重要作用。

參考文獻

[1]王娟，王曉宇，郭倩，等.血尿酸與慢性阻塞性肺疾病預(yù)后因素相關(guān)性的研究進展[J].國際呼吸雜志，2021，41（13）：1029-1032.

[2]馬大文，王宏俊，胡莎莎.NLR、PLR聯(lián)合MPV預(yù)測老年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期近期預(yù)后不良的價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2022，37（9）：850-854.

[3]徐鴻，孫偉，廖宗華，等.高流量氧療濕化治療儀聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2023，39（5）：607-612.

[4]戴靖榕，李婕，何旭，等.營養(yǎng)不良和25羥維生素D及白介素1β與老年住院患者發(fā)生慢性阻塞性肺疾病的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2022，25（2）：189-196.

[5]王盛隆，白麗，陳慧婷，等.中西醫(yī)結(jié)合肺康復(fù)在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床應(yīng)用[J].中國中醫(yī)急癥，2020，29（10）：1773-1776，1787.

[6]張鵬，劉莉，劉保山.N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合布地奈德對老年AECOPD患者的療效及對氣道高反應(yīng)性的影響[J].河北醫(yī)藥，2021，43（5）：730-732，736.

[7] ISMAILA A S，HAEUSSLER K，CZIRA A，et al.Fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol （FF/UMEC/VI） triple therapy compared with other therapies for the treatment of copd： a network meta-analysis[J].Adv Ther，2022，39（9）：3957-3978.

[8]連玉菲，劉洪濤，邱學(xué)佳，等.衛(wèi)生技術(shù)評估在布地格福與氟替美維快速遴選中的應(yīng)用與實踐[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2022，42（1）：74-80，92.

[9]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J/OL].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2014（2）：67-79，80.https：//kns.cnki.net/kcms2/article/abstract？v=Vof-4b7nxdA4eE3IjoI0vS7RqIEM454JGfM3NDv7Ql3Qg7W3aJHxtkWCjcRtBX1qC3_QzfyScGoN6Faw7KdjZZy7-B0VE069RjeD19Coa_ZMggZVLR3Sop8ZXZ_2bsm1jGK5QTknBJs=&uniplatform=NZKPT&language=CHS.

[10]潘偉偉，周麗梅，張瑜.基于IMB模型的teach-back健康教育在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者呼吸功能鍛煉中的應(yīng)用[J].中國基層醫(yī)藥，2023，30（5）：774-778.

[11]張思圓，張琴，蔡宗鈺.時效性激勵模式在慢性阻塞性肺疾病急性加重期伴呼吸衰竭患者肺康復(fù)護理中的應(yīng)用效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2021，18（31）：180-184.

[12]王玉英.呼吸功能鍛煉結(jié)合飲食護理干預(yù)對慢性阻塞性肺疾病患者生活質(zhì)量及圣喬治呼吸問卷評分影響研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2020，49（4）：496-499.

[13]侯珊珊，施勁東，尹欣，等.1990-2019年中國慢性阻塞性肺疾病的疾病負擔(dān)情況分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2022，43（10）：1554-1561.

[14]吳美景，梁梅蘭，吳玉丹，等.肝素結(jié)合蛋白與正五聚蛋白3聯(lián)合檢測對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者細菌感染的預(yù)測價值[J].中國感染與化療雜志，2020，20（6）：652-658.

[15]張麗萍，姜祥寧，畢小瑞.噻托溴銨吸入劑聯(lián)合小劑量阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病患者的療效[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2021，27（1）：33-35，53.

[16]張鴻，邱玉明，林倍州，等.三聯(lián)霧化吸入治療COPD急性加重期患者的療效及對肺功能、血清炎癥因子的影響[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2022，50（3）：442-445.

[17]薛洪剛，柴景偉，李丹，等.LABA/LAMA/ICS三聯(lián)療法對中重度COPD患者肺功能和相關(guān)炎性因子的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2021，38（10）：1967-1973.

[18]李嘉琪，張海霞，陳杏凱，等.糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅三聯(lián)粉霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的meta分析[J].中南藥學(xué)，2020，18（12）：2054-2059.

[19]高巖，趙曉倩，關(guān)艷紅，等.不同劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑對COPD患者肺功能及炎性因子的影響[J].臨床誤診誤治，2022，35（2）：20-24.

[20]胡海濤，李自健，胡振紅，等.BiPAP正壓無創(chuàng)呼吸機輔助治療老年AECOPD的臨床療效及對患者肺功能、血清炎性因子和預(yù)后指標(biāo)的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2021，21（12）：2275-2279.

[21] LEE L A，BAILES Z，BARNES N，et al.Efficacy and safety of once-daily single-inhaler triple therapy （FF/UMEC/VI） versus FF/VI in patients with inadequately controlled asthma （CAPTAIN）： a double-blind， randomised， phase 3A trial[J].Lancet Respir Med，2021，9（1）：69-84.