羥氯喹治療玫瑰痤瘡的療效和安全性系統評價

馬紅 劉莉萍 李遇梅

[摘要]目的：系統評價羥氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）治療玫瑰痤瘡的有效性與安全性。方法：計算機檢索Pub Med，The Cochrane Library，Embase，CNKI，萬方數據庫，篩選HCQ治療玫瑰痤瘡的隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs），使用Cochrane RevMan5.4進行數據分析。結果：納入18項研究，共1 397例患者。與四環素類藥物比較，HCQ治療有效率[OR=0.94，95%CI（0.74，1.19），P=0.60]差異無統計學意義。HCQ的治療有效率低于HCQ聯合激光光療組、聯合外用藥組、聯合中醫藥組以及聯合四環素組[RR=0.68，95%CI（0.57，0.80），P＜0.01；RR=0.70，95%CI（0.57，0.86），P＜0.01；RR=0.70，95%CI（0.54，0.90），P＜0.01；RR=0.73，95%CI（0.62，0.85），P＜0.01]。單用HCQ的治療后療效低于激光單獨治療組，HCQ聯合四環素組，聯合激光光療組以及聯合外用藥組，差異有統計學意義[MD=1.50，95%CI（1.04，1.96），P＜0.01；MD=2.59，95%CI（2.24，2.94），P＜0.01；MD=0.63，95%CI（0.27，0.99），P＜0.01；MD=0.84，95%CI（0.65，1.02），P＜0.01]。HCQ聯合激光、外用皮膚修復劑在紅斑、毛細血管擴張的緩解上有更好的療效[MD=1.70，95%CI（0.06，3.34），P＜0.05；MD=0.47，95%CI（0.37，0.56），P＜0.01；MD=0.39，95%CI（0.15，0.63），P＜0.01]；HCQ聯合激光治療對瘙癢的緩解也有較好的療效MD=0.75，95%CI（0.42，1.07），P＜0.01]，但是對丘疹膿皰的治療并不優于HCQ組[MD=-1.20，95%CI（-4.19，1.79），P=0.43]。單獨治療與聯合治療間的不良反應差異無統計學意義[RR=1.25，95%CI（0.94，1.66），P=0.12]。結論：HCQ是否比四環素更有效還有待確定，但HCQ聯合四環素、激光光療、中醫藥、外用修復劑及血管收縮劑治療玫瑰痤瘡更有效，且不良反應并未增加。

[關鍵詞]羥氯喹；玫瑰痤瘡；療效；安全性；Meta分析

[中圖分類號]R758.73+4? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）04-0070-06

Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine for Acne Rosacea ： A Systematic Review

MA Hong， LIU Liping， LI Yumei

（Department of Dermatology， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang 212001， Jiangsu， China）

Abstract： Objective? To systematically review the efficacy and safety of hydroxychloroquine （HCQ） for rosacea. Methods? Pub Med， The Cochrane Library， Embase， CNKI and WanFang database were electronically searched to collect randomized controlled trials （RCTs） of HCQ for rosacea. The data were analyzed by using Revman5.4 software provided by Cochrane collaboration. Results? A total of 18 studies involving 1 397 patients were included. Compared with tetracycline， the efficiency of HCQ was not statistically significant [OR=0.94，95%CI（0.74，1.19）， P=0.60]. The efficiency of HCQ was lower than that of HCQ combined with laser and phototherapy， external medication， Traditional Chinese medicine and tetracycline [RR=0.68， 95%CI（0.57，0.80）， P＜0.01; RR=0.70， 95%CI （0.57，0.86）， P＜0.01; RR=0.70， 95%CI （0.54，0.90）， P＜0.01; RR=0.73， 95%CI （0.62，0.85）， P＜0.01]. After treatment， the efficacy score of HCQ was lower than that of laser alone， HCQ combined with tetracycline， laser and phototherapy， and external medication， the difference was statistically significant [MD=1.50， 95%CI （1.04，1.96）， P＜0.01; MD=2.59， 95%CI （2.24，2.94）， P＜0.01; MD=0.63， 95%CI （0.27，0.99）， P＜0.01; MD=0.84， 95%CI （0.65，1.02）， P＜0.01]. For the treatment of HCQ alone， HCQ combined with laser and topical skin repair agent had better efficacy in the remission of erythema and telangiectasis [MD=1.70， 95%CI（0.06，3.34）， P＜0.05; MD=0.47， 95%CI（0.37，0.56）， P＜0.01; MD=0.39， 95%CI（0.15，0.63）， P＜0.01]. HCQ combined with laser therapy also showed good efficacy in pruritus relief[MD=0.75， 95%CI（0.42，1.07）]， but the treatment of papules and pustules was not better than that of HCQ group[MD=-1.20， 95%CI（-4.19，1.79）， P=0.43]. There was no statistical significance in the adverse reactions between single therapy and combination therapy [RR=1.25， 95%CI（0.94，1.66）， P=0.12]. Conclusion? Whether HCQ is more effective than tetracycline remains to be determined， but HCQ combined with tetracycline， laser and phototherapy， Traditional Chinese medicine and topical repair agent and vasoconstrictor are more effective for rosacea， and the adverse reactions dont increase.

Key words： hydroxychloroquine; rosacea; efficacy; safety; Meta-analysis

玫瑰痤瘡是好發于面中部的慢性炎性皮膚病，特征為陣發性的潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰、毛細血管擴張、鼻部增生以及眼部病變[1]。根據這些表現，玫瑰痤瘡一般分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥厚增生型和眼型，以及肉芽腫型[2]。玫瑰痤瘡主要影響面部皮膚，同時伴有瘙癢、灼熱、干燥等，因此還會導致焦慮、自卑，甚至抑郁、社交焦慮障礙等心理問題[3]。玫瑰痤瘡的發病機制較復雜，目前認為是在遺傳易感性基礎上，在外界多種誘發因素作用下，例如紫外線，表皮屏障缺損，微生物感染，飲食刺激，胃腸道疾病等導致先天性免疫反應增強和神經血管功能失調[4]。雖然目前沒有治愈玫瑰痤瘡的方法，但可以通過局部和口服藥物、激光及光療設備以及適當的皮膚護理和生活方式管理來減少或改善癥狀。針對每個玫瑰痤瘡患者的具體特點進行治療，是有效治療的必要條件[5]。羥氯喹（HCQ）是4-氨基喹啉類抗瘧藥，具有增強皮膚對紫外線的耐受性、抗炎、抗血栓形成、免疫抑制等多種藥理作用，廣泛用于自身免疫性疾病、紫外線誘發及加重的皮膚病的治療[6]。目前已有多項研究應用HCQ治療玫瑰痤瘡取得了良好的療效，但缺乏系統的有效性及安全性證據。本研究對已公開發表的隨機對照試驗進行系統評價，通過循證醫學研究HCQ治療玫瑰痤瘡的安全性及有效性，為臨床使用提供依據。

1? 資料和方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型：國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法均可納入，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象納入標準：年齡≥18歲，男女不限；符合2002年美國國家玫瑰痤瘡協會專家委員會制訂的玫瑰痤瘡診斷標準或中國玫瑰痤瘡診療專家共識中相關診斷標準；自愿參加且知情同意，并愿意配合完成隨訪及評估。

1.1.3 研究對象排除標準：眼底病變患者；光敏疾病患者；對治療中任何成分過敏；合并其他系統疾病；妊娠及哺乳期女性；依從性差，不能按時隨訪。

1.1.4 干預措施：含有HCQ，且治療玫瑰痤瘡的所有研究。

1.1.5 結局指標：治療有效率；研究結束時療效評分；藥品不良反應的發生情況。

1.1.6 文獻排除標準：回顧性研究；綜述、個案報道或會議摘要；非中英文文獻；無單獨的HCQ研究組；研究數據缺失或無相關結局指標。

1.2 檢索策略：計算機檢索Pub Med，Embase，The Cochrane Library，CNKI，萬方數據庫。英文檢索詞為"Hydroxychloroquine""Oxychlorochin""Oxychloroquine""Hydroxychlorochin""Plaquenil""Hydroxychloroquine Sulfate""Rosacea""Acne Rosacea""Erythematotelangiectatic Rosacea""Papulopustular Rosacea""Phymatous Rosacea""Ocular Rosacea""Granulomatous Rosacea"；中文檢索詞為“羥氯喹”“硫酸羥氯喹”“酒渣鼻”“玫瑰痤瘡”“紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡”“丘疹膿皰型玫瑰痤瘡”“肥厚增生型玫瑰痤瘡”“眼型玫瑰痤瘡”“肉芽腫型玫瑰痤瘡”。檢索時間自建庫起至2022年1月。

1.3 文獻篩選、質量評價與資料提取：由2位研究者獨立對文獻進行檢索、篩選，剔除重復發表或明顯不合格的文獻，對不能肯定的文獻，通過進一步閱讀全文后評估是否可納入分析。按照研究設計制訂資料提取表，對納入的文獻進行數據提取，主要包括研究標題、發表時間、第一作者、平均年齡、樣本量、干預措施、療程等。同時，2位研究者獨立完成納入文獻的偏倚風險評估，評估內容包括①隨機分組方法；②分配隱藏；③對參與者和實施者的盲法；④對結局評價實施盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性發表；⑦其他偏倚。意見分歧時需討論或綜合第3位研究人員的意見作出決斷。

1.4 統計學分析：采用RevMan5.4軟件進行分析。二分類變量（有效率、不良反應發生率）采用相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）估計聯合效應大小；連續型變量（療效評分）采用均數差（MD）為效應分析指標；采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若異質性較低（I2≤50%），則選擇固定效應模型分析；若各研究間有異質性（I2≥50%），則選擇隨機效應模型。采用敏感性分析法尋找異質性來源，同時對其進行亞組分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 檢索結果：初檢共檢索到相關文獻123篇，其中Pub Med 9篇，Embase10篇，The Cochrane Library 3篇，CNKI 46篇，萬方數據庫55篇。剔除重復發表、綜述、會議論文、個案報道、與本研究不相關的文獻70篇，逐篇閱讀剩余全文，最終納入18篇進行Meta分析。文獻檢索流程及篩選結果見圖1。共納入18項研究，均為前瞻研究，時間跨度為2014年-2020年，研究地點均在中國。共納入1 397例患者。納入研究的基本特征見表1。

2.2 文獻質量評價：對納入的18項研究進行偏倚風險評估，16項研究提及隨機分組，2項采用非隨機分類法對受試者分類，8項未提及明確的隨機方法；2項提及分配隱藏，16項未提及；1項采用了雙盲法，1項采用了單盲法，余16項未提及；試驗過程中3項研究中有因ADR退出研究的患者，1項采用意向性分析，2項未采用；18項研究均未提及是否進行選擇性結局報道。見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療有效率：共有17項研究報道了治療有效率，經異質性檢驗，各研究異質性大（P=0.002，I2=55%），所以對其進行亞組分析，將干預措施按是否聯合分為單獨用藥組和聯合用藥組。HCQ的治療有效率與單用四環素組相比，差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.74，1.19），P=0.60]；HCQ的治療有效率低于HCQ聯合激光光療組[RR=0.68，95%CI（0.57，0.80），P＜0.01]；也低于HCQ聯合外用藥組（外用修復劑及血管收縮劑）[RR=0.51，95%CI（0.30，0.87），P＜0.05]；低于HCQ聯合中醫藥組[RR=0.70，95%CI（0.54，0.90），P＜0.01]；以及低于HCQ聯合四環素組[RR=0.73，95%CI（0.62，0.85），P＜0.01]（圖3）。其中，HCQ聯合外用藥治療組有異質性，異質性檢驗結果為I2＞50%，異質性較大，通過逐篇排除法進行敏感性分析。發現排除“陸敏2021”后，I2＜50%，提示這項研究可能是異質性的來源，予以剔除后，[I2=0%，RR=0.70，95%CI（0.57，0.86），P＜0.01]。可能是該文獻中受試對象為ETR、PPR患者，而其他文獻中為ETR患者，兩者相比在治療效果上有差異，故敏感性增加。

2.3.2 治療后療效評分：總療效評分納入11項研究，異質性檢驗提示異質性較大（P＜0.01，I2=95%），所以對其進行亞組分析，將干預措施分為單獨治療組（激光）和聯合治療組（米諾環素、激光光療、外用皮膚修復劑）。HCQ療效低于激光單獨治療組，差異有統計學意義[MD=0.99，95%CI（0.63，1.35），P＜0.01]，但異質性較高，I2=84%；經敏感性分析，逐篇排除法排除“李艷秋2021”中單獨IPL治療組后，I2=0%，提示這項研究可能是異質性的來源，予以剔除，合并效應量[MD=1.50，95%CI（1.04，1.96），P＜0.01]；可能是該文獻中受試對象經IPL治療后未進行其他處理，而另外的DPL治療和CO2激光治療后給予生長因子、絲麗寶促進修復，故敏感性增加。HCQ的治療后評分也高于HCQ聯合四環素組，激光光療組以及外用皮膚修復劑組[MD=2.59，95%CI（2.24，2.94），P＜0.01；MD=1.52，95%CI（1.21，1.84），P＜0.01；MD=0.84，95%CI（0.65，1.02），P＜0.01]。其中，HCQ聯合激光光療組有異質性，異質性檢驗結果為I2＞50%，異質性較大，通過逐篇排除法進行敏感性分析。發現排除“張麗2017”“李正2019”“趙晴2020”文獻后，I2=0%，提示這三項研究可能是異質性的來源，予以剔除，合并效應量[MD=0.63，95%CI（0.27，0.99），P＜0.01]；可能這三篇文獻在療效評分上對主觀癥狀（瘙癢、燒灼、干燥緊繃）和客觀癥狀（紅斑、毛細血管擴展、丘疹、膿皰）分別評分并相加，而其他文獻是對主要癥狀和次要癥狀的總體嚴重程度進行評分，故敏感性增加，見圖4。

2.3.3 表型特征：6項研究中包含了紅斑、毛細血管擴張、丘疹膿皰炎性皮損，以及瘙癢、灼熱、干燥的對比。

2.3.3.1 紅斑：緩解紅斑療效評分上，HCQ聯合溫熱療法（中醫毫火針、紅光）及外用修復劑（維夫素舒敏褪紅修復膏、射頻導入rh-FGF）比單用HCQ有更好的療效[MD=0.22，95%CI（0.01，0.42），P＜0.05；MD=0.47，95%CI（0.37，0.56），P＜0.01]，見圖5。

2.3.3.2 毛細血管擴張：HCQ聯合外用修復劑治療比單用HCQ能減少毛細血管擴張[MD=0.39，95%CI（0.15，0.63），P＜0.01]，但溫熱療法聯合HCQ治療并未對毛細血管擴張有更好的療效[MD=0.21，95%CI（-0.27，0.69），P=0.39]，見圖6。HCQ聯合激光治療（DPL、595染料激光）對紅斑毛細血管擴張效果較好[MD=1.70，95%CI（0.06，3.34），P＜0.05]，見圖7。

2.3.3.3 丘疹膿皰：在丘疹膿皰的療效上，不論是激光療法還是溫熱療法比單用HCQ均未顯示出有更好的療效[MD=-1.20，95%CI（-4.19，1.79），P=0.43；MD=-0.11，95%CI（-1.10，0.88），P=0.83]，見圖8。

2.3.3.4 主觀癥狀：聯合激光療法比單用HCQ在瘙癢的減輕上有較好的療效[MD=0.75，95%CI（0.42，1.07），P＜0.01]，見圖9。在灼熱和干燥的緩解上，分別有毫火針（改善不明顯）和射頻導入重組人堿性成纖維細胞生長因子（有改善）的研究，但方法不同，未能進行合并效應量分析。

2.3.4 不良反應：10項研究報道HCQ組與其他組的總不良反應發生情況，異質性檢驗提示各研究間異質性小（P=0.54，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，HCQ與其他組（單用四環素、聯合治療組）相比，不良反應無顯著差異[RR=1.25，95%CI（0.94，1.66），P=0.12]。見圖10。

3? 討論

全球約5.5%的人群受玫瑰痤瘡影響[25]。各國指南中，治療玫瑰痤瘡患者面部少量丘疹和膿皰的局部用藥包括甲硝唑、壬二酸、伊維菌素、克林霉素及過氧化苯甲酰；病變較廣泛可給予口服抗生素治療，如四環素、阿奇霉素、多西環素等；治療面部持續性紅斑可使用5%酒石酸溴莫尼定凝膠；脈沖染料激光、強脈沖光、Nd∶YAG激光用于治療玫瑰痤瘡的血管表現；在較嚴重或持續的丘疹膿皰和肥厚增生期玫瑰痤瘡，可口服異維A酸治療；肥厚增生期可手術治療或異維A酸聯合激光療法治療[26]。中國專家共識提出對于持久性紅斑系統治療首選口服HCQ聯合多西環素治療，對于持久、嚴重的紅斑表現且口服HCQ及多西環素無效的患者，建議使用卡維地洛口服[27]。但國外指南中HCQ尚未被批準用于治療玫瑰痤瘡。HCQ可抑制Toll樣受體2的活化從而調控炎癥反應，同時還能增強患者皮膚對紫外線的抵抗能力，減少皮膚損傷。本文系統評價了18項研究，重點關注基于證據支持的口服HCQ在玫瑰痤瘡治療中可能提供的選擇。

對于玫瑰痤瘡的治療有效率，有低確定性證據表明HCQ聯合四環素、聯合激光光療、聯合外用修復劑及血管收縮劑、聯合中醫藥有更好的療效。有高、低確定性證據證明使用四環素類藥物（多西環素、米諾環素）的治療有效率不優于HCQ，HCQ是否較四環素更有效還有待確定。由于各項研究并未有標準的評估工具來評估玫瑰痤瘡體征和癥狀的改善，因此有效率并未有統一的標準。在治療前后的療效評分上，有低確定性證據表明激光單用、HCQ聯合米諾環素、激光光療、外用修復劑對癥狀和體征的總體改善優于單用HCQ組。目前最新的全球玫瑰痤瘡專家共識中，診斷標準及治療都不再局限于臨床類型，而是根據患者的表型（即臨床癥狀如面中部持久性紅斑、毛細血管擴張、丘疹膿皰等）進行組合確定治療方案[28]。因此，本研究分別對紅斑、毛細血管擴張、丘疹膿皰、瘙癢、灼熱和干燥這些表型分析發現，低確定性證據證明HCQ聯合溫熱療法比單用HCQ對緩解紅斑有一定幫助，但并不能減少毛細血管擴張，并且對丘疹膿皰的減少無益；低確定性證據證明HCQ聯合外用修復劑比單用HCQ不僅能減輕紅斑，還能減少毛細血管擴張；低確定性證據證明HCQ聯合激光能減輕紅斑毛細血管擴張，緩解瘙癢的癥狀，但對丘疹膿皰的減少沒有幫助。還未有確定性證據表明HCQ及聯合治療對灼熱和干燥癥狀的治療效果。對于HCQ在各種表型特征中的治療效果，還需要更多的組合治療方案、標準化的評價方案。有低質量證據支持HCQ聯合四環素、激光、外用修復劑、中醫藥的治療療效更佳，但不良反應的發生并未增加。但目前并未有應用HCQ治療肥厚增生型玫瑰痤瘡、眼型玫瑰痤瘡的研究。同時也未有將HCQ與異維A酸、外用抗生素、1%伊維菌素、壬二酸單獨或聯合治療的對比研究。

但本研究系統評價仍有很多問題：尚有不完整的試驗細節，因此導致了不太有利的偏倚風險評估；在試驗過程中，缺乏標準的經過驗證的工具來評估玫瑰痤瘡癥狀和體征，主觀性較強；同時缺乏標準化的關注特定表征的量表，因為特定的表征將提供更清晰的干預措施對玫瑰痤瘡的影響，而不能將多個特征合并成一個量表；經過治療后，玫瑰痤瘡癥狀改善的時間以及緩解持續時間很少或沒有提及；高質量研究項目少；主要針對黃色人種，未有其他不同種族的人群進行研究。

綜上，HCQ單獨使用在治療玫瑰痤瘡中，并未有太大優勢，但是與四環素類藥物聯合，激光光療聯合，中醫藥聯合以及外用修復劑及血管收縮劑聯合可增加玫瑰痤瘡的治療有效率，緩解癥狀和體征，且不良反應小，但仍需更多高質量、大規模的多中心臨床研究來獲得更可靠的循證醫學證據。

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[收稿日期]2023-01-28

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