腦腫瘤患者并發靜脈血栓栓塞癥危險因素的Meta分析

張成歡 張慶慶 韓小云 林源

摘要：目的? 總結腦腫瘤患者并發靜脈血栓栓塞癥的危險因素，以便臨床醫護人員及早識別疾病風險人群，為進行及時干預提供循證醫學依據。方法? 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CINAHL、中國知網（CNKI）、萬方、維普及生物醫學數據庫，收集自建庫至2022年7月31日有關腦腫瘤患者并發靜脈血栓栓塞癥的研究，并對文獻進行資料提取和質量評價，使用 RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果? 共納入19篇文獻，提取33項危險因素。Meta分析結果顯示，高齡［OR=1.44，95%CI（1.31，1.59），P<0.000 01］、高級膠質瘤[OR=1.74，95%CI（1.47，2.06），P<0.000 01]、運動功能障礙[OR=1.92，95%CI（1.17，3.16），P=0.01]、體質指數[OR=1.13，95%CI（1.05，1.23），P=0.002]、手術時長>4 h[OR=1.66，95%CI（1.46，1.89），P<0.000 01]、術后感染[OR=7.87，95%CI（3.95，15.66），P<0.000 01]、呼吸機依賴[OR=2.76，95%CI（1.79，4.25），P<0.000 01]、D-二聚體>0.5 mg/L[OR=1.87，95%CI（1.43，2.45），P<0.000 01]、術中出血量多[OR=5.49，95%CI（1.69，17.86），P=0.005]是靜脈血栓栓塞癥的危險因素。結論? 現有證據表明腦腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞癥與高齡、高級膠質瘤、運動功能障礙、體質指數、手術時長>4 h、術后感染、呼吸機依賴、D-二聚體>0.5 mg/L、出血量多等多種因素相關，提示醫務人員在臨床工作中應識別相關危險因素，采取預防措施降低血栓風險。

關鍵詞：腦腫瘤；靜脈血栓栓塞癥；危險因素；循證醫學

中圖分類號：R739.41? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.005

文章編號：1006-1959（2024）11-0029-07

Meta-analysis of Risk Factors for Venous Thromboembolism in Patients with Brain Tumors

Abstract：Objective? To summarize the risk factors of venous thromboembolism in patients with brain tumors， so that clinical medical staff can identify the risk population of the disease as early as possible， and provide evidence-based medical basis for timely intervention.Methods? The Cochrane Library， PubMed， EMbase， Web of Science， CINAHL， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang， and Weipu Biomedical Database were searched by computer to collect studies on venous thromboembolism in patients with brain tumors from the establishment of the database to July 31， 2022.Data extraction and quality evaluation were performed on the literature， and Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results? A total of 19 articles were included， and 33 risk factors were extracted. The results of Meta-analysis showed that advanced age [OR=1.44， 95%CI（1.31， 1.59）， P<0.000 01]， advanced glioma [OR=1.74， 95%CI（1.47， 2.06）， P<0.000 01]， motor dysfunction[OR=1.92， 95%CI（1.17， 3.16）， P=0.01]， body mass index [OR=1.13， 95%CI（1.05，1.23）， P=0.002]， operation time >4 h[OR=1.66， 95%CI（1.46， 1.89），P<0.000 01]， postoperative infection[OR=7.87， 95%CI（3.95， 15.66）， P<0.000 01]， ventilator dependence[OR=2.76， 95%CI（1.79， 4.25）， P<0.000 01]， D-dimer>0.5 mg/L[OR=1.87， 95%CI（1.43， 2.45）， P<0.000 01]， intraoperative blood loss [OR=5.49， 95%CI（1.69， 17.86）， P=0.005]were risk factors for venous thromboembolism. Conclusion? The existing evidence shows that the occurrence of venous thromboembolism in patients with brain tumors is related to many factors such as advanced age， advanced glioma， motor dysfunction， body mass index， operation time>4 h， postoperative infection， ventilator dependence， D-dimer>0.5 mg/L， and more bleeding. It is suggested that medical staff should identify relevant risk factors in clinical work and take preventive measures to reduce the risk of thrombosis.

Key words：Brain tuomor;Venous thromboembolism;Risk factors;Evidence medicine

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）是指在靜脈血管內血液發生不正常的凝結或血液中有形成分發生凝集，形成栓子，從而引起血管部分或全部堵塞，從而引發靜脈回流障礙[1]，包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism， PE）。VTE在不同神經系統疾病中的發病風險存在差異，其中顱內腫瘤患者由于自身因素、治療因素及腫瘤相關等各種因素發病風險明顯高于一般患者[2]。研究表明[3]，每年高達20%的腦腫瘤患者發生VTE。一項對9489例惡性膠質瘤患者進行回顧性研究報告稱[4]，經歷過VTE的患者在兩年后的死亡風險增加了30%。盡管VTE已備受醫護人員重視，但是其不良事件仍在發生。目前，已經有許多關于腦腫瘤患者VTE的危險因素相關研究，但研究質量參差不齊且部分研究結果存在爭議。而識別其危險因素是預防VTE的首要環節。因此，本研究旨在通過Meta分析，探討腦腫瘤患者VTE發病的危險因素，以便臨床醫師更有效地評估患者的危險因素，為臨床腦腫瘤住院手術患者早期預防VTE提供依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略? 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CINAHL、中國知網、萬方、維普及生物醫學數據庫，搜集探討腦腫瘤患者并發VTE危險因素的病例對照研究或隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年7月。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索詞采取主題詞與自由詞相結合，英文檢索詞包括：brain tuomor/ brain neoplasms/ neurosurgery/ craniotomy; venous thrombolism/ deep vein thrombosis*/ pulmonary embolism/thrombos*，deep-venous/embolism*/VTE/DVT/PE;risk factors/associate factors/predictors/relate*/influence*；中文檢索詞包括：腦腫瘤/膠質瘤/腦瘤*/垂體瘤/聽神經瘤、血栓*/靜脈血栓栓塞癥/下肢深靜脈血栓/肺栓塞/深靜脈血栓形成、危險因素/影響因素/相關因素/病因等。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準? ①研究對象：腦腫瘤患者，年齡≥18歲；②暴露風險：風險因素、影響因素、危險因素及相關因素；③結局指標：靜脈血栓栓塞癥、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞；④研究類型：隊列研究或病例對照研究。

1.2.2排除標準? ①僅有摘要而無全文的文獻；②重復發表或數據不全的文獻；③非中英文文獻；④統計學信息不全的文獻。

1.3文獻篩選和資料提取? ?由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3方協助判斷，缺失的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括作者、發表年份、研究類型、樣本量、VTE發生率、涉及的危險因素。

1.4文獻質量評價? 由2名經過循證實踐方法論培訓的研究人員根據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）[5]對納入研究進行獨立評價。該量表分為2部分，分別適用于隊列研究及病例對照研究，每部分均有3個維度，分別為研究對象選擇、組間可比性、結果或暴露因素測量，NOS采用半量化星級系統評價偏倚風險，滿足評價標準得1顆星，1顆星代表1分，總分為9分，0～5分為低質量研究，6～9分為高質量研究。評價完成后，由2名研究者交叉核對評價結果，結果不一致者通過協商或咨詢第3方協助判斷。

1.5統計學方法? 應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用比值比（odds ratio， OR）與95%可信區間（confidence interval， CI）作為效應量指標，采用I2統計量評價研究間的異質性，若I2<50%則認為研究間同質，使用固定效應模型（fixed effect model）合并效應量；若I2≥50%則認為研究間存在異質性，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質性來源，異質性仍較大使用隨機效應模型（random effect model）合并效應量。單個因素納入的文獻數量≥10篇時采用漏斗圖分析發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1文獻檢索結果? 初檢出相關文獻1450篇，采用EndnoteX9去重后獲得1107篇，閱讀文獻標題、摘要及全文進行篩選，最終納入19個研究[4，6-23]，其中英文文獻16篇，中文文獻3篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征與方法學質量評價? 納入研究的基本特征見表1，研究涉及危險因素共33項，對納入文獻<2篇的危險因素不進行研究，最終對高齡、高級膠質瘤、運動功能障礙、BMI、手術時長>4 h、術后感染、呼吸機依賴、凝血因子亢進、D-二聚體>0.5 mg/L、性別、術中出血量多這11項危險因素進行Meta分析。納入19篇文獻中，2篇文獻NOS評分為7分，16篇文獻NOS評分為8分，1篇文獻NOS評分為9分，總體納入文獻質量較好。

2.3 Meta分析結果? 納入的19篇文獻中[4，6-23]，共提到了33個影響腦腫瘤患者并發VTE的因素，Meta分析結果顯示，高齡、高級膠質瘤、運動功能障礙、體質指數、手術時長>4 h、術后感染、呼吸機依賴、D-二聚體>0.5 mg/L、術中出血量多為腦腫瘤患者并發VTE的危險因素（P<0.05），見表2。因各文獻中年齡分層標準不同，只納入年齡≥60歲的文獻進行分析[4，6，8，10，11，14-16，18-20，23]，研究間具有異質性（P<0.01，I2=94%），采用隨機效應模型合并分析，結果顯示年齡≥60歲是腦腫瘤患者VTE的危險因素[OR=1.44，95%CI（1.31，1.59），P<0.000 01]，見圖2。對納入BMI的文獻進行分析[7，9-11，16，18，20，23]，研究間具有異質性（P<0.01，I2=89%），采用隨機效應模型合并分析，結果顯示BMI是腦腫瘤患者VTE的危險因素[OR=1.13，95%CI（1.05，1.23），P<0.01]，見圖3。

2.4敏感性分析? 為檢驗Meta分析結果穩定性和可靠性，則對每項危險因素采用固定效應模型和隨機效應模型分別進行Meta分析，比較合并效應量的差異大小，結果顯示兩種模型效應值相近，表明分析結果具有較好的穩定性，見表3。

2.5發表偏倚? 當Meta分析的研究≥10項時，則需采用漏斗圖進行發表偏倚分析。本研究對年齡這一指標納入的文獻做漏斗圖，其結果顯示漏斗圖對稱性差，提示該指標存在發表偏倚的可能性，見圖4。

3討論

3.1納入文獻的方法學質量? 本研究納入的19篇文獻[4，6-23]包括16篇病例對照研究和3篇隊列研究，根據NOS評價標準，納入研究的文獻質量評價得分均≥6分，文獻質量較高。且每篇文獻中均明確規定了研究對象的納入和排除標準，符合本研究的納入及排除標準。本研究納入的國外文獻為16篇，國內文獻有3篇。本研究的異質性來源包括研究對象疾病分期不同、手術方式和時間等標準的界定不一，且部分研究未控制混雜因素等。本研究高齡納入文獻漏斗圖顯示有一定的發表偏倚，原因在于薈萃分析時因各文獻中年齡分層標準不同，只納入年齡≥60歲的文獻進行薈萃分析。

3.2腦腫瘤患者并發VTE的危險因素

3.2.1一般因素? 本研究結果顯示，高齡、BMI是腦腫瘤患者并發VTE的危險因素，性別不是其影響因素。本研究中未對研究對象的年齡進行分層分析，僅得出高齡（年齡≥60歲）是腦腫瘤患者并發VTE的危險因素，與Li R等[24]研究結果一致。高齡患者血管彈性差，血管內膜粗糙，肌泵功能下降，合并腦腫瘤患者血液處于高凝狀態，進而會增加DVT發生幾率。本研究中年齡納入文獻顯示有一定的發表偏倚，可對其進行進一步分層驗證。Souto JC等[25]研究顯示，DVT與BMI之間存在顯著的遺傳相關性。肥胖或超重發病機制較復雜，可能與血液呈現高凝狀態相關，從而促進VTE的發生[26]。

3.2.2疾病因素? 本研究結果顯示，高級膠質瘤、運動功能障礙、術后感染、D-二聚體>0.5 mg/L是腦腫瘤患者發生VTE的危險因素。膠質瘤作為中樞神經系統最常見的腫瘤，其惡性比例高，蔡莉等[26]報道稱，膠質瘤患者有明顯的凝血功能紊亂，高級別膠質瘤患者呈高凝狀態及相對纖溶亢進。腦腫瘤患者術前存在下肢功能障礙或因手術不能下床活動時，下肢肌肉泵的作用都會減弱或者消失，使靜脈血流速度減慢，同時局部血液也會因大量細胞和凝血因子堆積呈現出高凝狀態[27-29]，本研究結果與Rondina MT等[30]研究結果一致。感染不僅會對血管內膜造成直接損傷，還會釋放一系列炎癥介質，導致凝血功能異常，激活外凝血系統，從而增加發生下肢DVT的風險[31]。D-二聚體對高凝狀態和血栓性基本的診斷及預后診斷有一定的指導意義，在血栓急性期會大幅升高，2周后有所下降，已被證實高D-二聚體不僅是VTE的危險因素[32]，也是腫瘤患者VTE復發的預測因子，與Kimmell KT等[33]研究結果一致。因此，在臨床工作中醫護人員更應關注患者共存疾病因素，對于該類人群采取更積極的護理策略。

3.2.3治療因素? 本研究結果顯示，手術時間>4 h、呼吸機依賴、術中出血量多是腦腫瘤患者并發VTE的危險因素。腦腫瘤患者需進行開顱手術切除腫瘤，屬于高風險、高難度的手術，手術時間較長，因手術時長限定不等，本研究選擇手術時間最多的>4 h進行分析，結果顯示其是腦腫瘤患者VTE發生的危險因素。腦腫瘤手術創傷大、出血量多，圍術期內制動時間長，導致下肢血流速度減慢，術后常需要呼吸機維持，多種因素疊加，患者更容易發生VTE。因此，對于腦腫瘤手術切除患者，應積極采取藥物預防和（或）物理預防應對血栓事件。

3.3局限性? 本研究高齡納入文獻漏斗圖顯示有一定的發表偏倚，研究結論需要謹慎判斷。因年齡及手術時間分層標準不統一，本研究選取文獻數量最多的年齡≥60歲及手術時間>4 h進行Meta分析，使研究結論的可推廣性受到影響。另外，已經被認證的一些高危因素，如VTE病史，部分研究因進行偏倚控制，排除既往有VTE病史的患者，因此導致該因素無法進行Meta分析。希望在以后的研究中對其進行深一步研究驗證。

4總結

本研究結果顯示，高齡、高級膠質瘤、運動功能障礙、體質指數、手術時長>4 h、術后感染、呼吸機依賴、D-二聚體>0.5 mg/L、術中出血量多是腦腫瘤患者發生VTE的危險因素。但其中術后感染、呼吸機依賴及術中出血量多3個因素進行合并分析的文獻只有2篇，后期需增加高質量的前瞻性研究進一步驗證和完善。另外，本研究中發現其他因素對腦腫瘤患者VTE的發成存在一定的影響，但因納入文獻為單篇文獻，其所提供數據的不足或無法提取而不能進行合并分析。因此，下一步可以開展更多高質量、多中心、大樣本的原始研究對這些因素進行驗證，從而為臨床提供有效的、早期的腦腫瘤患者VTE預警，幫助醫護人員及早采取預防措施降低血栓風險。

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