阿戈美拉汀與度洛西汀治療首發抑郁障礙療效與安全性的meta分析

摘 要 目的：系統評價阿戈美拉汀與度洛西汀治療首發抑郁障礙患者的療效和安全性的差異。方法：運用中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方、PubMed、Web of Science等數據庫進行檢索，納入兩種藥物治療首發抑郁障礙的頭對頭臨床隨機對照研究，提取療效和安全性的數據，采用RevMan 5.4進行meta分析。結果：共納入6篇文章。meta分析結果顯示，治療后阿戈美拉汀組與度洛西汀組HAMD-17評分差異（P<0.05）、總有效率差異（P=0.002）有統計學意義，治愈率差異（P=0.10）、總不良反應發生率差異（P=0.11）無統計學意義。結論：與度洛西汀相比，阿戈美拉汀治療首發抑郁障礙的安全性相當，療效具有優勢。

關鍵詞 阿戈美拉汀 度洛西汀 首發抑郁 meta分析

中圖分類號：R971.43 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）09-0023-06

引用本文 汪倩， 劉永軍. 阿戈美拉汀與度洛西汀治療首發抑郁障礙療效與安全性的meta分析[J]. 上海醫藥， 2024， 45（9）： 23-28.

作者簡介：汪倩，碩士研究生。研究方向：藥物經濟學的應用

Meta-analysis of the efficacy and safety of agomelatine and duloxetine in the treatment of first-onset depression

WANG Qian， LIU Yongjun

（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Objective： To systematically evaluate the difference in efficacy and safety of duloxetine and agomelatine in the treatment of patients with first-episode depression. Methods： The head-to-head clinical randomized controlled studies of two drugs in patients with first-episode depression were included by searching in the National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）， VIP， Wanfang， PubMed， Web of Science and other databases， the data on the efficacy and safety were extracted， and meta-analysis was performed using RevMan 5.4. Results： A total of 6 papers were included. Meta-analysis showed that there were significant differences in the HAMD-17 scores （P<0.05） and effective rate between the agomelatine group and the duloxetine group after treatment （P=0.002）， however， the difference in cure rate （P=0.10） and the incidence of total adverse reactions（P=0.11） were not statistically significant. Conclusion： Agomelatine for the treatment of first-episode depression has comparable safety and superior efficacy compared with duloxetine.

KEY WORDS agomelatine； duloxetine； first-onset depression； meta-analysis

在現代隨著生活方式的變化以及快節奏的生活，抑郁癥成為一種常見的精神障礙疾病，是一種具有高患病率、高復發率、高自殺率、高致殘率特點的疾病，是一個全球公共衛生問題[1]。據一項精神疾病的流行病學調查數據表明，在全球10個國家中，抑郁癥的終身患病率范圍在3.0%～16.9%[2]。2020年的一項抑郁癥的流行病學研究顯示：如果去除COVID-19的影響，模型推測2020年全球的重度抑郁癥病例將有1.93億例（每10萬人2 471例），然而實際結果是全球共有2.46億例抑郁癥病例（每10萬人3 153例），相較于2019年的抑郁癥病例數增加了28%。還有一項我國的流行病學調研數據表示，抑郁癥的終生患病率為3.4%，12個月患病率為2.1%[3-4]。從這些數據可以發現，抑郁癥的患病率正在不斷上升，其負擔越來越重。

目前臨床上有5大類12種A級推薦的抗抑郁藥物，度洛西汀和阿戈美拉汀都在其中。度洛西汀是選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑中的臨床常用藥物，通過恢復神經遞質在突觸間隙的濃度水平來產生抗抑郁的效果，適用于伴焦慮、神經性疼痛、慢性疼痛的抑郁患者，療效突出，安全性優[5]。阿戈美拉汀作為一種新型抗抑郁藥，它的藥物作用機制與度洛西汀不同，其能夠在激動褪黑素MT1/MT2受體的同時對5-HT2C受體產生拮抗作用，具有起效快、安全性好等特點[6]，與度洛西汀相對比，它還能改善患者的睡眠和性功能癥狀[7-9]。但是目前未有看到有關于阿戈美拉汀與度洛西汀的直接比較的meta分析文章，因此本研究最終納入的研究文章都是將研究對象定位在首發抑郁癥患者，進而比較阿戈美拉汀與度洛西汀用于治療首發抑郁癥的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象是抑郁癥首次發作患者，診斷標準包括《精神障礙診斷與統計手冊》第4/5版、《國際疾病分類（第10版）》（ICD-10）；②已經公開發表的國內外臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；③研究組使用阿戈美拉汀治療，對照組采用度洛西汀治療；④結局指標為總有效率、漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD-17）、治愈率等，其中安全性結局指標包括總不良反應發生率。

排除標準：①無法獲取全文的文獻或數據存在問題；②動物實驗、重復文獻；③對照藥物不是度洛西汀。

1.2 文獻檢索策略

使用知網/維普/萬方數據庫檢索中文文獻，以抑郁癥/抑郁障礙/首發抑郁、“阿戈美拉汀/維度新/阿美寧”且“度洛西汀”作為主題詞進行檢索。使用PubMed、Web of Science（SCI）數據庫、Elsevier數據庫檢索英文文獻，將depression/fi rst-episode depression、agomelatine and duloxetine作為檢索詞。檢索時間為2010年1月1日—2022年12月1日。

1.3 文獻篩選、提取數據及文獻質量評價

由兩名研究者根據上述納排標準來對文獻進行篩選，存在意見不一時雙方共同分析來進行最終決定。運用Excel提取并整合數據，提取包括納入文獻的作者及發表時間、試驗組及對照組病人平均年齡、試驗組及對照組的藥物使用劑量、兩組樣本量、試驗周期、HAMD-17的評分、有效率、治愈率、總不良反應發生率。本研究使用Cochrane風險偏移評估工具來評價最終納入的文獻的質量。同樣由兩名研究者獨立地評價最終納入文獻，有不同意見時共同分析決定。

1.4 評價指標

評價指標包括療效指標以及安全性指標兩個部分，其中療效指標包括治愈率、總有效率以及HAMD評分，安全性指標為總不良反應發生率。

1.5 統計方法

采用RevMan 5.4進行meta分析。總有效率、治愈率、總不良反應發生率的分析采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）。HAMD-17評分的分析使用均數差（MD）及其95%置信區間。使用卡方檢驗方法（檢驗水準為α=0.05）來檢驗納入文獻的異質性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索上述中外數據庫總共獲得348篇文獻，包括294篇英文文獻和54篇中文文獻。去掉重復文獻155篇，閱讀文章標題與摘要后去除181篇，最終閱讀全文進行全文篩選，最終納入6篇[10-15]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入的6項研究樣本量共600例，其中試驗組301例，對照組299例。試驗組初始劑量為阿戈美拉汀25 mg/d，2周后劑量提升至50 mg/d。而使用度洛西汀的對照組中181例初始劑量為60 mg/d，2周后劑量提升至120 mg/d；剩下118例患者使用的初始劑量較小，其中70例使用60 mg/d，44例使用20 mg/d。大部分患者的治療周期為4～8周，但有140例患者使用周期較長，為15周。納入文獻的基本特征見表1。

本研究采用Cochrome風險偏倚評估工具——偏倚風險（risk of bias，ROB）進行文獻質量評價。基于6大方面[選擇偏倚（selection bias）、實施偏倚（performance bias）、測量偏倚（detection bias）、隨訪偏倚（attrition bias）、報告偏倚（reporting bias）和其他偏倚（other bias）]7個維度[隨機序列生成（random sequence generation）、分配隱藏（allocation concealment）、對受試者和干預者施盲（blinding of participants and personnel）、對結局評估施盲（blinding of outcome assessment）、結局數據不完整（incomplete outcome data）、選擇性報告（selective reporting）、其他偏倚]的偏倚來源進行偏倚風險評估。本研究納入研究均為隨機對照研究，6篇文獻[10-15]均未提及分配隱藏方法，其中有3篇文獻[12，14-15]對具體隨機方法進行了說明，因此選擇偏倚為中風險。納入文獻中4篇未提及盲法，僅有2篇[13，15]對受試者、干預者以及結局評估施盲，但是并未具體說明，存在中風險實施偏倚以及測量偏倚。納入文獻都完整報告了結局指標，隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚均為低風險。綜上納入的6篇文獻整體為中偏倚風險（圖2、3）。

2.3 meta分析結果

2.3.1 總有效率

被納入的6篇文獻都報道了總有效率的情況，但是其中一篇文獻[14]有效評定標準為HAMD減分率>50%才算有效，而其余5篇的有效評定標準為HAMD減分率>25%即有效，所以剔除前者。剩余5篇[10-13，15]同質性較好（P=0.35，I2=5%），故選用固定效應模型。圖4的結果顯示阿戈美拉汀與度洛西汀治療后的有效率差異有統計學意義（OR=2.01，95% CI：1.21～3.32；Z=2.71，P=0.007），阿戈美拉汀療效優于度洛西汀。

2.3.2 治愈率

被納入的6篇文獻都報道了治愈率情況，但是其中一篇文獻[14]治愈評定標準為HAMD減分率>70%算做治愈，其余5篇的治愈評定標準為HAMD減分率>75%即治愈，所以剔除了這一篇文獻。剩余5篇[10-13，15]同質性較好（P=0.86，I2=0%），故選用固定效應模型。圖5的結果顯示阿戈美拉汀與度洛西汀治療后的治愈率差異無統計學意義（OR=1.33，95% CI：0.93～1.91；Z=1.55，P=0.12），阿戈美拉汀治愈率與度洛西汀相當。

2.3.3 HAMD-17量表評分比較

被選入的文獻中6篇[10-15]都提供了HAMD終點評分，選用固定效應模型發現異質性較大（P=0.08，I2=52%），故探尋異質性來源，發現其中一篇文獻[14]的兩組患者基線HAMD評分與其余5篇的基線HAMD評分值差異過大，不具有可比性，另一篇文獻[10]治療時間過長（15周），與其余4篇差異過大，亦不具有可比性，所以剔除這2篇，對剩余4篇[11-13，15]選擇固定效應模型進行meta分析，同質性較好（P=0.43，I2=0%）。圖6的結果顯示阿戈美拉汀組與度洛西汀組治療后的HAMD評分差異有統計學意義（MD=？0.74，95% CI：？1.06～？0.43；Z=4.62，P<0.05），阿戈美拉汀治療后的HAMD-17評分結果低于度洛西汀，亦能表明阿戈美拉汀的療效優于度洛西汀。

2.3.4 總不良反應發生率

被納入的6篇文獻[10-15]中都報道了總不良反應發生率，且同質性較好（P=1.00，I2=0%），故選用固定效應模型。結果顯示，阿戈美拉汀與度洛西汀治療后的不良發生率差異無統計學意義（OR=0.69，95% CI：0.44～1.08；Z=1.61，P=0.11）（圖7），阿戈美拉汀治療后總的不良反應發生率與度洛西汀相當。

3 討論

本研究收集采納了對使用阿戈美拉汀或度洛西汀治療首發抑郁癥患者的頭對頭的臨床隨機對照研究進行meta分析，比較阿戈美拉汀與度洛西汀的療效與安全性。首次發作的抑郁癥患者在入組前沒有使用過任何抗抑郁藥物，很好地避免了用藥以及病情反復的影響。最終納入的6項研究的meta分析結果表明，相較于度洛西汀，阿戈美拉汀的總有效率和HAMD評分更好，治療效果更佳，且差異具有統計學意義（P<0.05），與孫桂芝等[16]的亞組分析結論相當。

在RCT研究中發現，頭昏、惡心想吐、失眠、無力及便秘等是服用藥物后患者經常會出現的一些不良反應。本研究納入的6篇文獻的meta分析結果表明阿戈美拉汀與度洛西汀的總不良反應發生率相當。還有相關研究表明70%左右的抑郁障礙患者會發生性功能障礙[17]，這也是抑郁癥會出現的一種臨床癥狀，真實世界中會有患者因為該原因不愿意使用藥物治療，這降低了患者的用藥依從性。因為本研究選入的文獻中僅有一篇[15]報道了性功能障礙的評分比較，所以沒有能夠進行meta分析。

綜上所述，阿戈美拉汀對于首發抑郁障癥的治療效果強于度洛西汀，安全性相當，值得臨床使用，以改善抑郁癥患者的病情和生活。然而，由于未能納入外文文獻，且藥物使用的劑量、治療周期并不完全相同，可能對于結果的可靠性會造成一定的影響，因此未來十分有必要采納更多相關的臨床隨機對照試驗研究，綜合分析阿戈美拉汀治療抑郁癥患者的療效和安全性。

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