胺碘酮致肝損傷的臨床特征及危險因素分析

摘 要 目的：分析胺碘酮致肝損傷的臨床特點和危險因素，探討預警方法。方法：回顧性分析2017年1月—2023年3月在我院使用胺碘酮的病例，對發生肝損傷的病例進行臨床總結，并分析相關的危險因素。結果：共納入使用胺碘酮的病例1 775例，其中71例患者使用胺碘酮后發生肝損傷，輕、中和重度肝損傷的比例分別為60.56%、26.76%和7.04%，71.8%的肝損傷發生在用藥后1 d內，停藥后54.9%的肝損傷在6 d內即可恢復正常，合并使用抗菌藥物和合并心血管疾病為使用胺碘酮致肝損傷的危險因素。結論：在使用胺碘酮時，應早期加強肝功能監測，做好高危患者的藥學監護，減少藥物性肝損傷的發生。

關鍵詞 胺碘酮 藥物性肝損傷 危險因素 預警方法

中圖分類號：R972.2； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）21-0060-04

引用本文 劉彥儒， 楊濤， 龔婧如， 等. 胺碘酮致肝損傷的臨床特征及危險因素分析[J]. 上海醫藥， 2024， 45（21）： 60-63.

基金項目：上海市浦東新區衛生系統重點學科建設項目——臨床藥學（PWZxk2022-27）；復旦大學附屬浦東醫院院級課題（YJ2020-10）；復旦大學附屬浦東醫院重點專科診治中心項目（Tszk2020-05）

Analysis of clinical features and risk factors of liver injury induced by amiodarone

LIU Yanru1， YANG Tao1， GONG Jingru1， LU Huiping1， XU Deduo2

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Pudong Hospital， Shanghai 201399， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Changzheng Hospital， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the clinical characteristics and risk factors of liver injury induced by amiodarone， and explore early warning methods. Methods： The cases who used amiodarone in our hospital from January 2017 to March 2023 were retrospectively analyzed， and the cases with liver injury were clinically summarized and the associated risk factors were also analyzed. Results： A total of 1 775 cases used amiodarone were included， in which 71 patients developed liver injury after using amiodarone. The proportion of mild， moderate， and severe liver injury was 60.56%， 26.76% and 7.04%， respectively， and 71.8% of liver injury occurred within 1 day after medication， and 54.9% of liver injury could be recovered within 6 days after drug withdrawal. The combined use of antimicrobial drugs and the concurrent cardiovascular disease were risk factors for liver injury induced by amiodarone. Conclusion： When using amiodarone， early monitoring of liver function should be strengthened， and pharmaceutical care should be taken for high-risk patients to reduce the incidence of drug-induced liver injury.

KEY WORDS amiodarone； drug-induced liver injury； risk factors； early warning methods

胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，具有多通道、多部位作用，臨床應用十分廣泛[1-2]，但不良反應發生率高，且累及不同器官，具高毒性特征，其中肝損傷的發生率約占15%～30%。從無癥狀的肝酶水平升高，到急性肝功能衰竭甚至死亡均有可能發生[3-5]，對臨床安全用藥造成了極大威脅。本研究對使用胺碘酮治療的臨床病例進行回顧性分析，總結肝損傷患者的臨床特點，同時對發生肝損傷的影響因素進行研究，并建立風險預警模型，以期實現對相關不良反應的早期預防和干預，從而避免藥物性肝損傷的發生，確保臨床用藥安全。

1 資料和方法

1.1 資料來源

收集2017年1月—2023年3月在我院使用胺碘酮的病例，患者資料如下：①基本情況：年齡、性別，手術史、肝病史、過敏史、臨床診斷；②胺碘酮使用情況：用藥原因、給藥途徑、劑量、療程、合并用藥；③肝功能情況：總膽紅素（total bilirubin，TBiL）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等檢驗指標。其中利用2017年1月—2019年3月數據分析和建立模型，并與2021年1月—2023年3月風險干預后的發生情況比較。

1.2 胺碘酮致肝損傷的判斷標準

依據國家食品藥品監督管理局發布的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[6]，胺碘酮致肝損傷的判斷標準為使用正常劑量胺碘酮的過程中出現的：①連續2次檢測血清ALT>1×正常上限值（upper limit of normal，ULN）或/和TBiL>1×ULN（ALT ULN：男性50 U/L，女性40 U/L；TBiL ULN：17.1 mmol/L）；②單次檢測ALT>2×ULN或TBiL>2×ULN。符合以上任何一項標準均可判定為胺碘酮致肝損傷。

1.3 胺碘酮致肝損傷分型及嚴重程度分級

根據《藥物性肝損傷診治指南（2023版）》[7]進行嚴重程度分級，同時計算“R”值，對肝損傷的靶細胞類型進行分類：①肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

1.4 胺碘酮致肝損傷的危險因素分析

對發生肝損傷（肝損傷組）和未發生肝損傷（無肝損傷組）病例的臨床資料進行單因素分析，比較兩組之間的差異，研究影響胺碘酮發生肝損傷的危險因素，并通過logistic回歸建立預測胺碘酮致肝損傷的回歸方程。

1.5 胺碘酮致肝損傷風險干預

根據上述危險因素分析結果及所建模型從2021年開始對住院使用胺碘酮的病例進行干預，分析此時間段肝損傷的發生情況。

1.6 數據統計

2 結果

2.1 一般資料分析

納入分析建模的胺碘酮病例1 775例，經篩選用藥前后肝功能檢驗指標完整的患者160例。其中發生肝損傷的有71例，未發生肝損傷的有89例。兩組患者平均年齡分別為（54.0±9.7）歲和（56.5±10.4）歲，男性患者占比分別為73.2%和64%。

2.2 胺碘酮致肝損傷的臨床特點

肝損傷組患者的ALT值中位數為137 U/L，最高值為1 755 U/L；AST值中位數為139 U/L，最高值為5 000 U/L；ALP值中位數為177 U/L，最高值為506 U/L；TBiL值中位數為36 mmol/L，最高值為420 mmol/L。輕度，中度和重度肝損傷分別占比60.56%、26.76%和7.04%，有4例急性肝衰竭患者（5.63%），無1例因肝損傷致死。

按靶器官受損類型分，33.80%的肝損傷為肝細胞損傷型，12.68%為膽汁淤積型，2.82%為混合型，肝臟生化學檢查異常者占比50.70%。

在肝損傷發生時間上，71.8%的肝損傷在用藥后1 d內發生，25.4%的肝損傷在用藥后2～6 d內發生，而用藥6 d后發生肝損傷的患者僅占2.8%。停藥后54.9%的肝損傷在6 d內恢復正常，9.8%需要7 d及以上恢復，有25例（35.2%）在停藥后未檢測肝功能指標。

2.3 胺碘酮致肝損傷的危險因素

2.3.1 單因素分析

使用胺碘酮后發生肝損傷的患者與未發生肝損傷組在性別、年齡是否≥60歲、肝病史、手術史、過敏史、糖尿病史、給藥途徑及是否合并使用他汀類藥物等7個因素方面無顯著性差異（P>0.05），而在心血管疾病史、給藥總劑量、給藥療程以及是否合用抗菌藥物等5個因素方面有顯著性差異（表1，P<0.05）。

2.3.2 logistic回歸分析

進一步對在上述單因素分析中存在顯著差異的自變量進行多因素logistic回歸分析（表2），結果顯示，合用抗菌藥物和合并心血管疾病是使用胺碘酮發生肝損傷的危險因素（表3）。建立logistic回歸模型：logistic（P）=？0.987+1.127×是否使用抗菌藥物+1.033×是否合并心血管疾病。對回歸模型進行模型系數的Omnibus檢驗，結果顯示建立的模型有意義（P<0.05）。而后采用Hosmer-Lemeshow檢驗擬合優度，結果顯示顯著性為P=0.998（>0.05），表示模型的擬合效果良好，建立的模型有效性較好。模型的總樣本中預測正確的樣本數占65.6%，其中預測肝損傷的正確概率為71.8%，說明模型預測的準確度較高。

進一步繪制回歸模型的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.693（95%CI：0.610～0.776）（圖1）。最佳臨界點AUC≥0.392，預測是否發生肝損傷的靈敏度和特異性分別為71.8%和60.7%。

2.4 干預后胺碘酮肝損傷發生情況

2021年1月—2023年3月，使用胺碘酮治療的病例共1 206例，經確認發生肝損傷的有42例，發生比例3.48%。

3 討論

3.1 胺碘酮致肝損傷的臨床特點分析

本研究中胺碘酮致肝損傷的發生比例約為4%，其中30%左右的患者出現了ALT或AST升高至ULN 2倍以上，最高達10倍以上，男性發生比例高于女性，與文獻報道的一致[8-9]。71.8%的患者發生在給藥后24 h內，29.6%的病例在停藥后7 d內肝功能指標能夠恢復正常，但仍有少部分病例恢復時間大于1周。

本研究中發生肝損傷的類型多為肝細胞損傷型（33.8%），此類ALI發病機制復雜。對于靜脈給藥的患者，目前的研究普遍認為注射劑中所用的助溶劑聚山梨酯-80對肝細胞有流化作用，抑制胺碘酮的結合和運輸，從而使其體內蓄積。而對于口服給藥的患者主要與胺碘酮及其代謝產物對肝細胞的脂質積累以及患者自身的免疫機制和特異體質有[10-11]。此外，有研究表明某些CYP3A4或CYP1A1抑制劑能夠明顯阻止胺碘酮的代謝，使去乙基胺碘酮體內的水平降低，增加胺碘酮的肝毒性[12]。

3.2 胺碘酮致肝損傷發生的危險因素分析

本研究結果顯示，合用抗菌藥物以及合并心血管疾病的胺碘酮用藥患者發生肝損傷的風險更高，分別是無相關因素的3.085倍和2.811倍。原因可能為合并感染的患者一般病情較重，可能會合用影響肝功能的藥物，且部分抗菌藥物如伏立康唑會抑制胺碘酮的代謝，使其體內的濃度升高和蓄積，容易誘發肝損傷；而心血管疾病患者可能存在肝臟組織淤血狀態，各種代謝產物在肝臟堆積，增加肝臟對胺碘酮毒性的易感風險，文獻也有類似報道[9]。

通過本研究建立的預警模型，能夠比較準確地預測使用胺碘酮的患者發生肝損傷的風險，進一步進行干預后能夠使肝損傷發生比例有所降低。對于合并應用抗菌藥物和患有心血管疾病的患者，臨床應采取注意加強肝功能監測，必要時調整用藥，防范發生嚴重的肝損傷，以確保患者用藥的安全性。

本研究存在一定局限性，病例的臨床資料信息有限，無法完全按照國際標準的DILI診斷標準進行全面評估，在部分病例的判斷上可能因為合并使用其他肝損傷藥物的影響而存在偏差。因此，為進一步驗證胺碘酮導致藥物性肝損傷的危險因素和預防機制，仍需開展更高質量的臨床和基礎研究。

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