慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的研究現狀與進展

【摘要】慢性阻塞性肺疾病是一種以持續的呼吸道癥狀和氣道氣流受限為特征的慢性疾病，該病對曲霉病有較高的易感性。侵襲性肺曲霉病是一種由曲霉菌引起的嚴重肺部感染性疾病，可致使慢性阻塞性肺疾病患者病情迅速惡化。因此，臨床醫師需要早期診斷，采取有效治療措施。現對慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的發病機制、臨床特征、診斷、治療等四個主要方面進行綜述分析，旨在為臨床診療提供借鑒。

【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病 ; 侵襲性肺曲霉病 ; 曲霉菌 ; 發病機制 ; 臨床特征

【中圖分類號】R563 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.15.0137.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.15.045

慢性阻塞性肺疾病是一種常見且嚴重的呼吸系統疾病，患者的肺部結構發生改變，氣道壁增厚，黏液分泌增多，進而引發氣流受限和呼吸困難。曲霉菌是廣泛存在于環境中的一種真菌，其感染人體后可能導致侵襲性肺曲霉病。慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道清除能力下降、防御屏障受損，使得曲霉菌能夠逃避宿主免疫系統的清除，從而在肺部定植并引發感染，因此慢性阻塞性肺疾病患者為曲霉菌感染的高危人群[1]。慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病患者肺部黏液分泌增多，黏液中的蛋白質和糖類物質為曲霉菌提供豐富的營養來源[2]。反之侵襲性肺曲霉病又會進一步加劇慢性阻塞性肺疾病患者的肺部炎癥和損傷，致使患者病情迅速惡化，甚至導致死亡，兩者相互作用形成惡性循環[3]。因此，本文旨在探討慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的發病機制、臨床特征、診斷及治療進展，為臨床治療該疾病提供依據，現綜述如下。

1 慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的發病機制

在正常情況下，人體每日可能吸入曲霉孢子，但免疫正常的個體能夠通過氣道纖毛的活動、咳出氣道分泌物及呼吸道免疫細胞的吞噬作用，將吸入的孢子有效清除，因此曲霉感染并不常見。然而，對于慢性阻塞性肺疾病患者，由于氣道上皮纖毛數量減少及纖毛運動能力減弱，氣道難以有效清除曲霉孢子，這增加了曲霉孢子在氣道內定植的風險[4]。慢性阻塞性肺疾病患者的氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞等細胞膜受體，諸如Toll樣受體和Dectin-1受體，其功能表現出明顯下降；同時，肺泡巨噬細胞的數量降低，且部分免疫蛋白的分泌亦存在不足[5]。這些綜合性因素共同削弱患者對曲霉孢子或菌絲的識別和清除能力，從而顯著增加慢性阻塞性肺疾病患者對曲霉的易感性。此外，糖皮質激素的使用、廣譜抗生素的應用、有創通氣等也是促使慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的高危因素。糖皮質激素可以通過降低肺泡巨噬細胞的抗菌活性促進曲霉菌的生長；廣譜抗生素的應用可使細菌不斷被抑制或殺死，導致菌群失調，感染曲霉菌；有創通氣是一種侵入性操作，可導致患者存在不同程度的機械性損傷，削弱機體黏膜屏障功能，容易使曲霉菌直接進入機體導致感染[6]。

2 慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的臨床特征

慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病典型的臨床表現主要有體溫上升、持續咳嗽、咳出含有黏液或膿性或血性痰液、胸部疼痛、呼吸困難等。同時這些癥狀也可出現在急性加重的慢性阻塞性肺疾病患者中，因此并發侵襲性肺曲霉病的慢性阻塞性肺疾病患者臨床表現缺乏特異性，使得臨床醫師在早期診斷時面臨較大挑戰。需要引起注意的是，由于該病癥存在侵蝕血管或形成血栓的風險，進而可能導致咯血現象的出現，這一癥狀顯著區別于普通細菌感染[7]。該病癥還可能誘發諸如胸膜炎和膿胸等嚴重并發癥，因此必須給予高度的關注與警惕。曲霉菌可在呼吸系統內寄生、定植進而播散至全身，在肺外播散現象中，腦部受累的現象尤為顯著，可能誘發癲癇、腦梗死、顱內出血、腦膜炎及硬膜外膿腫等諸多嚴重并發癥。此外，曲霉菌還可能散播至心臟、骨關節、腹膜、肝臟、腎臟、胃腸道、眼部、皮膚、食管及甲狀腺等多個重要部位，進而引發一系列相關癥狀的出現[8]。

影像學表現方面，高分辨率CT掃描技術具有極好的空間分辨率，這使得它能夠清晰地顯示血管的結構和細節，在展現與血管受累緊密相關的特異性影像學特征方面具有顯著的優勢。在疾病早期階段，菌絲侵入并阻塞中小肺動脈，進而導致出血壞死性結節的形成，或以胸膜為基底產生楔形出血性梗死灶。在高分辨率CT圖像上，這些早期病理變化呈現為胸膜下高密度結節實變影。隨著病情的逐漸發展，數日之后可觀察到暈輪征的影像學表現，即結節周圍伴隨磨玻璃樣滲出的現象，且結節直徑超過1 cm，這種影像學表現多見于血管侵犯的初期階段，并與病變周圍出血具有緊密的相關性[9]。經過10～15 d的病程演變，實變區將逐漸經歷液化與壞死階段，最終發展成為空腔或展現出具有特征性的新月征影像。當病變沿支氣管發生播散時，可觀察到氣道壁顯著增厚，并伴隨出現小葉中心小結節的影像表現，呈現典型的“樹芽征”[10]。因此，慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病常見影像學表現包括肺部浸潤影、實變影、結節影，伴或不伴空洞和胸腔積液，尤其當慢性阻塞性肺疾病患者同時出現以上多個影像學表現時，要考慮侵襲性肺曲霉病的可能。但在臨床實踐中，醫師往往在慢性阻塞性肺疾病患者血半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）陽性或呼吸道標本中檢測出曲霉時才開始考慮曲霉感染的可能。

3 慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的診斷

3.1 診斷標準 2007年，BULPA等[11]針對慢性阻塞性肺疾病患者群體，正式提出了慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的明確診斷標準。繼此之后，2012年，BLOT等[12]在充分借鑒2008年歐洲侵襲性肺曲霉病診斷標準的基礎上，經過深入研究與探討，進一步細化和完善了重癥患者合并侵襲性肺曲霉病的診斷標準。具體而言，在入選標準上，明確規定下氣道標本曲霉培養陽性作為必要條件；在診斷元素的拓展方面，標準納入與曲霉感染密切相關的呼吸道癥狀與體征，包括但不限于咯血、呼吸困難、發熱及胸痛等臨床表現；在宿主因素方面，標準增加惡性腫瘤放化療期間患者及入住重癥監護室（ICU）的患者作為考慮因素；在影像學變化方面，標準強調肺部存在異常影像學表現的重要性，但并未特別強調特征性影像學變化。該標準在重癥患者人群中展現出更為優越的適用性，在臨床研究的過程中，該標準已經涵蓋約1/3的慢性阻塞性肺疾病患者樣本，但這些樣本主要集中于入住ICU或接受大量糖皮質激素治療的慢性阻塞性肺疾病患者群體。鑒于此，對于其他慢性阻塞性肺疾病患者群體，該標準的診斷有效性仍需進一步的科學研究加以驗證與

證實。

歐美地區發布的2008版及2016版侵襲性真菌病指南[13-14]均明確指出，針對侵襲性真菌病的確診，必須依賴于對疑似病變部位進行穿刺獲取的標本或無菌性組織，以及無菌性體液標本的培養或直接鏡檢，且上述檢測結果必須呈現曲霉陽性。在臨床診斷過程中，應全面、系統地考慮宿主因素、影像學表現及微生物證據等多方面信息。宿主因素主要包括粒缺狀態和大劑量糖皮質激素的使用等特定情形，然而，并不包含慢性阻塞性肺疾病相關因素。這一診斷流程的嚴謹執行，對于確保侵襲性真菌病的準確診斷具有重要意義。在影像學表現方面，需含有實變現象（無論是否伴隨暈輪征）、空氣新月征或空洞等至少一項顯著特征。同時，根據2016版歐美權威指南的明確指導，肺泡灌洗液GM試驗可作為關鍵的微生物學證據，這具備突出的積極價值與重要意義。

有學者針對入住ICU的慢性阻塞性肺疾病患者合并侵襲性肺曲霉病的診斷標準對以往的診斷標準進行深入且細致的對比分析，研究結果顯示，在診斷效力方面，入住ICU的慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的診斷標準展現出了顯著的優勢，因而被認為在慢性阻塞性肺疾病人群中具有更高的適用性，其次是重癥患者合并侵襲性肺曲霉病的診斷標準[15]。慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的診斷標準主要適用于肺功能達到全球慢性阻塞性肺疾病防治創議（GOLD）定義中的Ⅲ級和Ⅳ級標準的患者群體，按照此標準，確診慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的核心依據在于肺部病變部位的組織病理學或細胞病理學檢查結果，必須明確顯示存在曲霉菌絲及其引起的相關組織損害。同時，還需符合以下微生物學證據中的至少一項條件：⑴血清煙曲霉抗原抗體檢測結果應為陽性；⑵下呼吸道樣本的曲霉培養結果應為陽性；⑶通過直接分子免疫學方法或培養方法，能夠清晰觀察到曲霉菌絲的存在。目前，慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病缺乏明確的診斷標準，可聯合使用指南來指導

診斷。

3.2 診斷方式 在慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的診斷過程中，首先需要對患者進行詳細的病史詢問和體格檢查。這包括了解患者的既往病史、吸煙史、用藥史等，以及觀察患者的呼吸狀況、肺部體征等。通過這些初步的信息收集，醫師可以對患者的病情有一個大致的了解。但慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的癥狀缺乏特異性。臨床經驗總結發現，出現發熱、哮鳴音增多、呼吸困難的患者較多，尤其經激素和抗生素治療后癥狀持續無好轉，或者原有的發熱經抗感染治療體溫正常后再次發熱，或者持續性發熱、更換抗生素無效，這時就需要注意真菌感染，尤其是曲霉菌感染的可能[16]。

組織病理學檢查是診斷侵襲性肺曲霉病的金標準，采用免疫組織化學方法，用標記的抗體或抗原對細胞或組織中的相應抗原或抗體進行定性、定位或定量檢測，通過顯色反應和顯微鏡進行觀察。但組織病理學檢查為侵入性操作，且不能判斷曲霉菌種類，有些患者存在肺活檢禁忌證，很難獲得感染部位的病理學依據，且該檢測方法成本高，難以廣泛運用。

實驗室檢查是診斷慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的重要手段。通過血常規、生化檢查等常規實驗室檢查，可以評估患者的全身狀況，為后續的診斷和治療提供依據。此外，痰培養、血清學檢測等特異性檢查也是必不可少的。痰培養可以明確致病菌的種類，但受到用藥、溫度等因素影響，可能對檢測結果造成影響；血清學檢測則可以檢測患者體內是否存在特定的抗體，創傷相對較小，有助于快速檢測真菌感染，但敏感性和特異性受到樣本類型、使用抗菌藥物情況而變化，而且交叉反應導致真菌種類之間可能出現假陽性結果[17]。血清/肺泡灌洗液GM檢測對于早期診斷和治療侵襲性肺曲霉病具有重要意義，臨床應用廣泛，但是也有多種因素導致GM試驗假陽性，如其他侵襲性真菌（青霉菌、組織胞漿菌、球孢子菌等）感染、服用其他抗真菌藥物、血液病和惡性腫瘤患者等非中性粒細胞減少患者（因中性粒細胞介導的免疫反應會降低或清除循環中相應抗原，血清GM幾乎對曲霉菌感染沒有診斷價值）[18]。

影像學檢查方面，胸部X線片、CT掃描等影像學檢查可以直觀地顯示肺部病變的情況，包括病變的部位、范圍、形態等。這些影像學特征對于疾病的診斷和鑒別具有重要意義，但針對慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病缺乏特異性。歐洲癌癥治療研究組/美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組（EORTC/MSG）標準[19]中將出現暈征、空氣新月征和實變空洞影列為診斷侵襲性肺曲霉病的影像學證據，但這種典型征象多見于粒細胞缺乏合并侵襲性肺曲霉病的患者，在慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病中少見。空氣新月征雖有一定的特異性，但出現時病程往往已經超過10～15 d，缺乏早期提示作用。因此，影像學早期診斷慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病難度較大。

除了上述診斷方法外，近年來還有一些新的診斷技術被應用于慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的診斷中。分子生物學技術可以通過檢測致病菌的核酸序列來快速準確地診斷疾病[20]。但目前該方法價格昂貴，無通用的診斷標準化判定方法，還需要進一步的研究完善。

慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病感染目前臨床上無可靠性高、操作性好的診斷方法，需要結合多種方法和技術進行綜合評估。在進行侵襲性肺曲霉病的診斷過程中，需結合臨床和影像學表現，合理采用實驗室和病理檢查方法，避免誤診漏診和過度診斷。此外，診斷還需依賴于曲霉感染的直接證據，或血清沉降素試驗檢測結果顯示曲霉菌免疫球蛋白G（IgG）抗體呈陽性。同時在確診侵襲性肺曲霉病之前，必須排除其他可能的疾病干擾，包括但不限于肺結核、非結核分枝桿菌感染、組織胞漿菌病和球孢子菌病等感染性疾病，以及肺癌、血管炎、類風濕性結節等非感染性疾病。通過詳細的病史詢問、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查及新的診斷技術的應用，醫師可以更加準確地診斷疾病，為患者制定合適的治療方案提供有力支持。

4 慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的治療

針對慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病需要控制基礎疾病的誘發因素，提高機體局部和全身免疫能力，比如改善營養狀況，糾正低蛋白血癥、改善營養狀況，糾正顆粒細胞減少、停用或減少激素用量，停用抗菌藥物或改用針對病原菌的窄譜抗菌藥物、加強醫療器械的消毒等。

在慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的治療中，藥物治療方案占據核心地位。目前治療肺曲霉菌病主要有三唑類如伊曲康唑、伏立康唑，多烯類如兩性霉素B，棘白菌素類如卡泊芬凈等。臨床首選抗真菌藥物如伏立康唑、伊曲康唑等，能有效抑制曲霉菌的生長和繁殖，減輕感染癥狀。有臨床研究表明，在慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的治療上，伏立康唑比伊曲康唑更加有效[21]。對于難治性肺曲霉病，或者對伏立康唑或艾沙康唑有禁忌證的患者，可選用多烯類和棘白菌素類抗真菌藥物。然而，藥物治療也存在一定的挑戰，如藥物不良反應、耐藥性等問題，需要不斷研究和探索新的治療方法和手段，以更好地應對這一復雜病癥。

此外，免疫治療通過激活或調節免疫反應，以達到治療目的，是近年來研究的熱點。目前治療曲霉菌感染的免疫療法主要包括細胞免疫治療，如輸注固有細胞和過繼性T淋巴細胞療法，使用趨化因子如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子、干擾素-γ（IFN-γ）等，以及抗體治療和接種真菌疫苗。BANDERA等[22]報道了

3例聯合使用IFN-γ和GM-CSF治療侵襲性肺曲霉病患者，結果顯示，患者外周血白細胞增多，1型輔助性T淋巴細胞（Th1）反應增強，取得了良好的療效。目前曲霉菌感染免疫治療多局限于動物實驗和臨床前研究，需要更多的研究來驗證其可行性。

5 小結與展望

慢性阻塞性肺疾病作為一種常見的呼吸系統疾病，其患者往往因長期的氣道炎癥和氣流受限而處于免疫力低下的狀態，這使得患者更容易受到各種病原體的侵襲，其中就包括曲霉菌。侵襲性肺曲霉病的發生與多種因素有關，包括慢性阻塞性肺疾病患者的基礎疾病狀態、免疫力下降、長期使用廣譜抗生素和激素等。這些因素共同作用，使得慢性阻塞性肺疾病患者成為侵襲性肺曲霉病的高危人群。然而，由于侵襲性肺曲霉病的臨床表現、體征和輔助檢查缺乏高度的特異性，且國際尚無統一的診斷標準，這使得診斷過程變得尤為復雜和困難。因此，提高診斷準確性和敏感性，對于早期發現和治療慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病具有重要意義。在治療方面，目前針對慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的治療策略主要包括抗真菌藥物的應用、免疫調節治療及改善慢性阻塞性肺疾病患者的基礎疾病狀態等。抗真菌藥物是治療侵襲性肺曲霉病的主要手段，但由于曲霉菌的耐藥性問題日益嚴重，因此尋找新的抗真菌藥物或治療策略顯得尤為重要。同時，免疫調節治療也在慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的治療中發揮著重要作用，通過提高患者的免疫力，有助于控制感染并減少疾病的復發。未來隨著醫學研究的不斷深入和技術的不斷進步，有望為慢性阻塞性肺疾病并發侵襲性肺曲霉病的診斷和治療帶來更多的突破和

進展。

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1 作者簡介：祝子懿，碩士研究生，主治醫師，研究方向：呼吸病學。

通信作者：周建英，碩士研究生，主任醫師，研究方向：呼吸病學。E-mail：zjuzjy0613@163.com