基于Meta分析的成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型構建及驗證

Construction and validation of a risk prediction model for PICC-related venous thrombosis of adult cancer patients based on Meta-analysis

LIU Xiaoling，CHEN HuiChongqing University Cancer Hospital，Chongqing 400030 ChinaCorresponding Author CHEN Hui，E-mail：774960513@qq.com

Abstract Objective：To construct and validate a risk predictive model for peripheral inserted central catheter（PICC）-related venous thrombosis in adult cancer patients based on Meta-analysis and retrospective clinical data.Methods：A systematic literature search was performed in PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CNKI，WanFang Database，VIP，and CBM for identifying researches focusing PICC related venous thrombotic risk factors in adult cancer patients published through December 202 with the latest update in December 2023.Meta-analysis was performed using STATA 14.0 to identify independent risk factors for PICC related venous thrombosis in adult cancer patients，then the effect of each independent risk factor on the development of PICC-related venous thrombosis was determined using β-formation conversion for developing the risk predictive model.Finally，we collected the clinical data of 905 adult cancer patients who underwent PICC catheterization at Chongqing University Cancer Hospital between January 2020 and December 2021 to evaluate the predictive performance of the risk predictive model by drawing the receiver of curve （ROC）.Results：A total of 16 articles covering 32 risk factors were included for the final data analysis.Meta-analysis confirmed that 13 of these risk factors were significantly associated with the development of the PICC-related venous thrombosis.We constructed the prediction model as follow：Logit （P）=-2.336+0.978×tumor metastasis+1.613×TPN infusion+0.940×age+1.157×tumor stage+1.411×catheterized vein+1.157×catheter tip position+0.802×APTT level+1.416×D-dimer+1.340×pathological type+0.854×diabetes+1.169×thrombotic history+1.154×chemotherapy history during catheterization+0.285×hyperlipidemia.The clinical data of 905 patients were imported into the prediction model for external validation，obtaining a sensitivity of 67.7%，specificity of 60.4%，Youden index of 0.28 and area under the ROC curve （AUC） of 0.638.Conclusion：This study constructs a risk prediction model for PICC-related venous thrombosis based on Meta-analysis，which includes 13 independent risk factors.The model have good predictive performance，indicating that the risk prediction model for PICC-related venous thrombosis constructed based on evidence integration strategy have good extrapolation，scientific validity，and practicality.

Keywords cancer;peripheral inserted central catheter，PICC;Meta-analysis;risk factors;prediction model

摘要 目的：基于Meta分析構建住院成年癌癥病人經外周置入中心靜脈導管（PICC）相關性靜脈血栓風險預測模型，并基于回顧性臨床數據對預測模型進行驗證。方法：系統檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）建庫至2022年12月收錄的有關住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓危險因素的原始研究，檢索最后更新時間為2023年12月。采用STATA 14.0對納入研究的數據進行Meta分析，明確住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓的獨立危險因素，并對各獨立危險因素的合并效應值進行β值轉換，構建住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型。收集2020年1月—2021年12月在重慶大學附屬腫瘤醫院接受PICC置管的905例癌癥病人的臨床資料，繪制預測模型預測PICC相關性靜脈血栓形成的受試者工作特征（ROC）曲線，驗證預測模型。結果：共納入16篇文獻，涵蓋32個危險因素，經Meta分析證實其中13個危險因素與PICC相關性靜脈血栓具有相關性。通過換算公式得到預測模型Logit（P）=-2.336+0.978×腫瘤轉移+1.613×TPN輸注+0.940×年齡+1.157×腫瘤分期+1.411×置入靜脈+1.157×導管尖端位置+0.802×APTT水平+1.416×D-二聚體+1.340×病理類型+0.854×糖尿病+1.169×血栓史+1.154×置管期間化療史+0.285×高脂血癥。將905例住院成年癌癥病人的臨床數據代入預測模型進行外部驗證，敏感度為67.7%，特異度為60.4%，約登指數為0.28 ROC曲線下面積（AUC）為0.638。結論：本研究基于Meta分析構建了包含13個獨立危險因素的住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型。模型預測效果較好，表明基于證據整合策略構建的住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型具有良好的外推性、科學性和實用性。

關鍵詞 癌癥；經外周置入中心靜脈導管（PICC）；Meta分析；危險因素；預測模型

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.15.004

經外周置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）相關性靜脈血栓是PICC最嚴重的并發癥之一［1］，是指PICC導管插入后，經超聲、靜脈造影或CT檢查證實在深靜脈處（如鎖骨下靜脈及頸內靜脈）形成的血栓［2］。有研究顯示，PICC相關性靜脈血栓的發生率為1.25%～58.00%［3-5］，而李乾等［6］研究顯示，我國成年腫瘤病人PICC相關性血栓的總體發生率為8.82%。PICC相關性靜脈血栓將導致一系列不良后果，如導管堵塞、肺栓塞和腦栓塞［7-8］。既往研究表明，采用高質量的血栓風險評估工具有助于PICC相關性靜脈血栓高風險病人的早期識別，進而對高風險病人實施預防性干預，可有效降低PICC相關性靜脈血栓的發生［9］。

PICC相關性靜脈血栓的典型臨床癥狀多為單側上肢的腫脹、不適和紅斑［1］，但早期的PICC相關性靜脈血栓缺乏典型臨床癥狀［10-11］。因此，明確導致癌癥病人PICC相關性靜脈血栓形成的危險因素，進而構建風險預測模型是亟待解決的現實問題［9］。研究團隊前期基于Meta分析已初步構建了成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型［12］，但該模型的危險因素僅來自6項合格研究，并且也未對預測模型進行外部驗證，因而限制了該模型的臨床應用。鑒于此，本研究擬基于更新的Meta分析結果，梳理住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓的獨立危險因素，進而構建住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型，并收集回顧性臨床數據對預測模型進行外部驗證，以期為住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓的風險預測提供有效工具。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻納入和排除標準

納入標準：1）PICC相關性靜脈血栓的主要診斷標準是彩色多普勒檢查可見靜脈管腔擴大，靜脈腔內可見血栓回聲，當探頭加壓血管時，血管不變形或不能被壓陷，血流信號充盈缺損、繞行或不顯示；2）符合PICC適應證并置入PICC的住院成年癌癥病人，根據PICC相關性靜脈血栓的發生與否將病人分為病例組（血栓組）和對照組（非血栓組）；3）研究調查了PICC相關性靜脈血栓的危險因素；4）研究類型為病例對照研究和隊列研究；5）原始文獻中提供了PICC相關性靜脈血栓危險因素的比值比（OR）和95%置信區間（CI），或可通過報道的數據計算出OR值及95%CI。排除標準：1）重復發表的文獻；2）無法獲取全文的文獻；3）信息不全、數據無法提取、不能獲得OR值及其95%CI的文獻；4）動物實驗、綜述、系統評價、Meta分析、個案報道等。

1.1.2 文獻檢索

2名經過系統文獻檢索培訓的研究者采用主題詞與自由詞結合的方式對PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等數據庫進行檢索，以獲取建庫至2022年12月收錄的有關住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓危險因素的前瞻性或回顧性研究，檢索最后更新于2023年12月。中文檢索詞包括：“經外周靜脈置入中心靜脈導管”“經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管”“經外周置入中心靜脈導管”“血栓”“危險因素”“預測因素”“影響因素”；英文檢索詞包括：“peripherally inserted central catheter”“PICC”“vein thrombosis”“venous thromboembolism”“risk factor”“predictive factor”“influence factor”。并且核查了納入文獻的參考文獻，以確保查全率。2名研究者獨立完成文獻檢索并對結果進行交叉核對，若有分歧，則討論解決。

1.1.3 文獻篩查及數據提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，則討論解決。若資料缺乏，則通過郵件聯系作者獲取補充信息。基于標題、摘要及全文閱讀判定文獻的合格性。提取的資料包括第一作者、國家、發表年份、研究類型、腫瘤類型、導管規格等。

1.1.4 文獻質量評價

2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［13］從研究人群選擇、組間可比性、暴露因素等7個方面獨立對納入研究的質量進行評價，總分為9分，≥7分表明文獻質量高。評價完畢后，研究者對結果進行交叉核對，如遇分歧，討論解決。

1.1.5 Meta分析方法

本研究納入的結局指標均為二分類變量，因此提取相應OR值進行分析。系統分析納入研究的臨床特征和方法學特征后，采用χ2檢驗和I2對統計學異質性進行評價。若Pgt;0.1且I2≤50%，表明各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，若P≤0.1且I2gt;50%，表明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用STATA 14軟件進行Meta分析，檢驗水平設定為α=0.05。

1.2 風險預測模型的構建與驗證

1.2.1 數據來源

選取2020—2021年在重慶大學附屬腫瘤醫院住院并置入PICC的成年癌癥病人905例為臨床數據來源，其中31例病人確診有PICC相關性靜脈血栓形成，874例病人無PICC相關性靜脈血栓形成，血栓發生率為3.43%。通過查閱病人的病歷，回顧性地收集臨床資料：腫瘤轉移、全胃腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）輸注、年齡、腫瘤分期、置入靜脈、導管尖端位置、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）水平、D-二聚體、病理類型、糖尿病、血栓史、置管期間化療史和高脂血癥。重慶大學附屬腫瘤醫院醫學倫理委員會對本研究的倫理進行了豁免。

1.2.2 風險系數計算

基于Logistic回歸模型建立成年住院癌癥病人PICC導管相關性靜脈血栓風險的理論預測模型：

Logit（P）=Ln（P/（1-P））=α+β1X1+β2X2+…βiXi+…+βnXn

由上述理論預測模型可計算成年住院癌癥病人PICC導管相關性靜脈血栓形成的風險概率：

P=eα+β1X1+β2X2+…+βiXi+…+βnXn1+eα+β1X1+β2X2+…+βnXn

在上述公式中，“X X …，Xi，…，Xn”表示第 "…，i，…，n個危險因素，每個危險因素的回歸系數為綜合危險度的自然對數轉換值，計算公式如下：

βi=Ln（ORi）

從理論預測模型可知，常數項α可通過如下公式計算：

α=LnPoj1-Poj-（β1X1+

β2X2+…+βiXi+…+βnXn）

在上述公式中，P0為患病率，X X …，Xi，…，Xn表示第 "…，i，…，n個危險因素的人群平均值，亦即事件的平均暴露率。這一數值可通過特定地區成年住院癌癥病人PICC相關性靜脈血栓的患病率及發病率進行估算。然而，在實際情況中，平均暴露率的獲取相對困難，因此，一般情況下建議可不進行常數項校正，而直接采用如下公式計算常數項：

α=Ln（Poj1-Poj）

盡管對常數項進行簡化計算增加了預測模型的實際操作性，但若評估的目標人群中陽性率較高，或者危險因素具有較大的危險度時，采用簡化策略有可能高估疾病發生風險。

1.2.3 預測模型驗證

本研究采用臨床數據對所構建的預測模型進行外部驗證。采用k-fold思想將905例成年癌癥病人隨機分為K組［14］。對每組病人是否形成PICC相關性靜脈血栓分別計算Logit（P）值的中位數：Pk1與Pk0，每組的截斷值Pk=（Pk1+Pk0）/ 最后對11組的PK進行平均，得到Logistic預測模型的最終截斷值P。當病人的Logit（P）gt;P，則判定為PICC相關性靜脈血栓形成組別，反之則判定為無PICC相關性靜脈血栓形成組別。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，不符合正態分布的定量資料采用中位數和四分位數間距描述，定性資料采用相對數表示。繪制預測模型預測PICC相關性靜脈血栓效果的受試者工作特征曲線（ROC），并計算ROC曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度以及約登指數。檢驗水平設定為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索數據庫獲得相關文獻876篇，逐層篩選后，最終納入文獻16篇［15-30］。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價

共涉及5 937例病人，其中494例病人PICC相關性靜脈血栓形成，發生率為8.3%。其中，9項研究［16-17，19，21-2 25，27-28］NOS得分≥8分，7項研究［15，18，20，2 26，29-30］得分≤7分。納入研究的基本特征和方法學質量評價結果見表1。

2.3 Meta分析結果

本Meta分析共有32個危險因素，但僅在單項研究中提及的危險因素未納入Meta分析，其余危險因素均基于固定或隨機效應模型進行Meta分析，Meta分析結果見表2。基于Meta分析結果，確定13個因素為成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓形成的獨立危險因素。根據Meta分析的OR值，TPN輸注、腫瘤分期、置入靜脈、導管尖端位置、病理類型以及置管期間化療史顯示出較強的相關性，而年齡和高脂血癥顯示出較弱的相關性，其他因素呈中等相關。對于年齡≥60歲、導管尖端位置、D-二聚體、高脂血癥和糖尿病等存在明顯異質性的因素，進一步進行敏感性分析，結果見表3。基于Meta分析結果及敏感性分析結果，未排除任何危險因素，最終納入風險預測模型的因素有13個，危險因素賦值情況見表4。

2.4 效應值轉化

根據危險因素的OR值，計算每個因素的偏回歸系數，結果見表5。根據危險因素的偏回歸系數，構建了成年住院癌癥病人PICC相關性靜脈血栓的風險預測模型：Logit（P）=α+0.978×腫瘤轉移+1.613×TPN輸注+0.940×年齡+1.157×腫瘤分期+1.411×置入靜脈+1.157×導管尖端位置+0.802×APTT水平+1.416×D-二聚體+1.340×病理類型+0.854×糖尿病+1.169×血栓史+1.154×置管期間化療史+0.285×高脂血癥，其中P代表發生率。李乾等［6］研究顯示，國內成年腫瘤病人PICC相關性血栓發生率為8.82%，計算得到α=-2.336。基于此，獲得成年住院癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型：Logit（P）=-2.336+0.978×腫瘤轉移+1.613×TPN輸注+0.940×年齡+1.157×腫瘤分期+1.411×置入靜脈+1.157×導管尖端位置+0.802×APTT水平+1.416×D-二聚體+1.340×病理類型+0.854×糖尿病+1.169×血栓史+1.154×置管期間化療史+0.285×高脂血癥。

2.5 風險預測模型驗證

將905例成年癌癥病人的臨床數據帶入上述預測模型進行外部驗證，繪制ROC曲線得到AUC為0.638，約登指數為0.28 診斷界值為4.46，敏感度為67.7%，特異度為60.4%。見圖2。

3 討論

本研究納入住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓危險因素的16項研究，共涵蓋32個危險因素。基于Meta分析明確13個因素與成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓形成明顯相關。進一步采用β轉化法構建了住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓的Logistic風險預測模型。通過905例成年癌癥病人的臨床數據實施外部驗證后，獲得該預測模型的AUC為0.638。

3.1 成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓形成的危險因素

研究表明，血栓的形成與藥物刺激有著重要關系［31］。對需進行TPN的癌癥病人，多數是由于病人存在諸如不能進食或食物攝入不足、嘔吐和腹瀉等不良反應而導致的營養不足狀態，并伴有體液不足，導致病人的血液黏度增加，而高濃度營養液的輸注進一步增加了病人的血液黏度，導致血流速度減緩并增加了血栓形成的風險。此外，鉑類等化療藥物的使用可導致血管纖維化及血管內皮損傷，從而引發靜脈內膜炎，使血管壁變薄、彈性減小，增加血栓形成風險［32］。

APTT時間縮短以及D-二聚體水平異常升高也是血栓形成的危險因素［1］。腫瘤病人血液的高凝狀態是靜脈血栓形成的血液學基礎。D-二聚體在凝血酶的作用下形成纖維蛋白單體，交聯后由纖溶酶降解產生的特定終產物是重要的分子標記，其水平升高表明二次高纖溶狀態，提示血液高凝狀態。研究表明，在置管后的4～7 d監測D-二聚體水平對血栓的早期預警效果明顯，較高的D-二聚體水平提示靜脈血栓形成風險極高［33］。2012年，美國胸科醫師學院建議在深靜脈血栓診斷中進一步監測D-二聚體［34］。凝血活酶是一種內源性凝血因子，APTT時間縮短主要見于血液高凝和血栓性疾病，為PICC相關性靜脈血栓形成提供了條件。因此，建議在置管前后定期檢查D-二聚體和APTT水平。

癌細胞能夠產生組織因子和其他促凝血因子，促使血液處于易于凝結的狀態。病人體內癌細胞表達的纖溶系統調節蛋白和抗凝血酶水平下降，導致血液纖溶系統的能力降低，進而促使病人的血液處于高凝狀態。趙晶等［35］的研究顯示，惡性腫瘤病人在不同分期和是否有轉移的情況下，凝血功能等各種血液參數存在差異。晚期腫瘤病人更容易出現高凝狀態，與本研究結果一致。Merminod等［36］發現腺癌中的EML4-ALK融合基因突變與血栓形成有關，該結果也支持了本研究的發現。然而，Aw等［17］指出，腫瘤轉移病人的靜脈血栓風險是沒有轉移病人的2倍，并腫瘤轉移癌癥病人的血液高凝狀態發生率高于沒有轉移腫瘤病人。

癌癥病人由于擔心管道滑脫和尖端移位而有意識地減少運動，加之化療后出現的惡心和嘔吐等胃腸反應，進一步導致日常活動減少。上述原因均會導致血流速度減緩、血液高凝和血小板聚集，從而增加血栓形成的風險。置管癌癥病人如存在導致高凝狀態的合并癥，如高脂血癥、糖尿病、血栓史等，也會增加PICC置管后血栓形成的風險。患有導致血液高凝狀態的合并癥的病人通常存在纖溶酶系統活性低的特點，致使血小板容易聚集而增加血栓形成的風險［37］。研究顯示，年齡≥60歲是血栓形成的危險因素，主要在于隨著年齡的增加，血管彈性變差，血管內皮細胞釋放的促凝血因子增加，從而增加血漿黏度，增加了發生血栓的風險［24］。

由于貴要靜脈管腔大、路徑直，因而被作為PICC置管的首選入路，而頭靜脈因位置表淺且易于穿刺，也常被作為PICC置管優先選擇的穿刺部位。然而，頭靜脈因存在較多靜脈瓣，使得其在解剖學上的管腔相對狹窄，因此不易于導管置入，若反復地推送置管則可能造成血管內膜損傷。研究表明，頭靜脈置管導致PICC相關性靜脈血栓形成的風險高于其他入路置管形成血栓的風險［38］。鑒于此，在置入PICC導管前，應對病人進行系統的評估，以預防血栓形成。

3.2 成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型的性能

目前，基于Meta分析結果構建住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型的研究較少。研究團隊前期基于Meta分析構建了住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型［12］，但該模型中的危險因素僅來自6項研究，且并未對預測模型進行外部驗證，限制了該模型的臨床應用。因此，本研究在研究內容上具有一定的創新性。此外，建立預測性能優越的住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型，可以指導醫務人員及時有效地干預潛在高風險PICC相關性靜脈血栓的病人，從而降低PICC相關性靜脈血栓所導致的嚴重后果，對于提高診療效果和改善病人預后具有重要的臨床意義。本研究構建的風險預測模型納入13個危險因素，且均為癌癥病人常規檢查指標，不會增加病人額外負擔。此外，本研究構建的預測模型獲得了相對較好的預測性能（AUC=0.638），其臨床應用有助于早期識別PICC相關性血栓形成高風險的成年癌癥病人。從健康經濟學的角度來看，癌癥病人住院時間長、床位等資源有限，精準的防治可以為病人甚至醫院節省成本，帶來更大的經濟效益。

3.3 局限性

本研究的局限性在于采用效應量轉化的方法構建模型，無法探討多重共線性問題，可能是模型預測敏感度不足的重要原因之一。此外，本研究構建的風險因素來自Meta分析結果，而原始文獻中對風險因素的定義可能存在不一致，導致合并效應量存在統計學異質性。

4 小結

本研究在證據整合思維指導下，采用Meta分析和數學建模技術聯合的策略構建了住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型。此外，構建的預測模型在臨床病人中進行了外部驗證，獲得了相對較好的預測性能。本研究構建的住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓風險預測模型既可用于住院成年癌癥病人PICC相關性靜脈血栓形成風險的預測，又可應用于其他人群PICC相關性靜脈血栓形成風險的預測。

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（收稿日期：2024-01-16；修回日期：2024-07-08）

（本文編輯薛佳）