肝硬化門靜脈血栓形成風險預測模型的Meta分析

Risk prediction model of portal vein thrombosis in cirrhosis：a Meta-analysis

PU Zaichun，JIA Ping，LIU Juan，SU Yushuang，GUO Danyang，WANG Li，ZHANG Qin

Xindu District People′s Hospital of Chengdu，Sichuan 610500 China

Corresponding AuthorJIA Ping，E-mail：aonejia@126.com

AbstractObjective：To conduct a Meta-analysis of risk prediction models for portal vein thrombosis （PVT） in liver cirrhosis.Methods：A computerized search was conducted in databases such as CNKI，VIP，WanFang Database，CBM，Web of Science，the Cochrane Library，PubMed，Scopus，and EMbase for studies on risk prediction models for portal vein thrombosis in liver cirrhosis，from the inception of the databases to November 21，2023.Two researchers independently conducted data retrieval and material extraction，used the PROBAST to evaluate the quality of the literature，and performed Meta-analysis using RevMan 5.4 and MedCalc software.Results：A total of 15 articles were included，involving 10 077 patients，with the prevalence of PVT ranging from 6.0% to 50.0%;the area under the receiver operating characteristic curve of the 15 risk prediction models was between 0.667 and 0.949.Meta-analysis results showed that elevated D-dimer levels （OR=1.49，95%CI 1.30-1.70，Plt;0.001），history of endoscopic treatment （OR=18.91，95%CI 11.31-31.59，Plt;0.001），degree of esophageal and gastric varices （OR=2.26，95%CI 1.75-2.92，Plt;0.001），widening of the main portal vein diameter （OR=1.38，95%CI 1.29-1.48，Plt;0.001），history of splenectomy （OR=5.51，95%CI 4.26-7.13，Plt;0.001），and prolonged prothrombin time （OR=1.21，95%CI 1.12-1.31，Plt;0.001） are predictors of PVT.Conclusion：Elevated D-dimer levels，history of endoscopic treatment，degree of esophageal and gastric varices，widening of the main portal vein diameter，history of splenectomy，and prolonged prothrombin time are effective predictors for the formation of PVT;further optimization is still needed in the future from the aspects of model construction，model validation，and result reporting.

Keywordscirrhosis;portal vein thrombosis;risk factors;predictive models;Meta-analysis;evidence-based nursing

摘要目的：對肝硬化門靜脈血栓形成（PVT）的風險預測模型進行Meta分析。方法：計算機檢索中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Web of Science、the Cochrane Library、PubMed、Scopus、EMbase數據庫中關于肝硬化門靜脈血栓形成風險預測模型的研究，檢索時限從建庫至2023年11月21日;由2名研究者獨立進行數據檢索和資料提取，采用預測模型偏倚風險和適用性評估工具（PROBAST）評價文獻質量，采用RevMan 5.4和MedCalc軟件進行Meta分析。結果：共納入15篇文獻，涉及10 077例病人，PVT占6.0%～50.0%;15個風險預測模型的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.667～0.949。Meta分析結果顯示，D-二聚體水平升高［OR=1.49，95%CI（1.30，1.70），Plt;0.001］、內鏡治療史［OR=18.91，95%CI（11.31，31.59），Plt;0.001］、食管胃靜脈曲張程度［OR=2.26，95%CI（1.75，2.92），Plt;0.001］、門靜脈主干內徑增寬［OR=1.38，95%CI（1.29，1.48），Plt;0.001］、脾切除史［OR=5.51，95%CI（4.26，7.13），Plt;0.001］、血漿凝血酶原時間延長［OR=1.21，95%CI（1.12，1.31），Plt;0.001］是肝硬化PVT的預測因子。結論：D-二聚體水平升高、內鏡治療史、食管胃靜脈曲張程度、門靜脈主干內徑增寬、脾切除史、血漿凝血酶原時間延長是肝硬化PVT形成的有效預測因子;未來仍需從模型構建過程、模型驗證和結果報告等方面進一步優化。

關鍵詞肝硬化;門靜脈血栓;風險因素;預測模型;Meta分析;循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.16.004

肝硬化是全球第十一位常見死因［1］。有研究顯示，1990年因肝硬化而死亡的人數為89.9萬人，到2017年已增加至132萬人，占全球死亡人數的2.4%［2］。失代償期肝硬化1年累計死亡率為40%［3］。肝硬化門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化常見并發癥之一［4］，其是各種原因引起的門靜脈主干和（或）分支出現血栓，在普通人群中發病率和患病率較低，分別為0.7/10萬和3.7/10萬。一項來自意大利的多中心前瞻性研究發現，肝硬化PVT發生率為17%［5］。

PVT的發病機制包括血流動力學改變、凝血機制紊亂、內皮損傷與炎癥反應機制［6］。臨床表現可因門靜脈栓塞程度、栓塞部位及病情發展緩急而不同，急性PVT病人起初為右季肋區劇烈疼痛，若病情加重可發展為腸穿孔、腸壞死及腹膜炎。慢性PVT病人可僅表現為腹脹、腹瀉等［7］。PVT的出現會增加肝硬化病人臨床治療難度，加速病情惡化，病死率也會提高。因此，早期預防、診斷及識別PVT病人至關重要。目前已有較多研究提出了PVT的預測模型，為了更好地了解各預測模型的預測效果及存在的差異，進一步探究PVT的預測因素，本研究對PVT風險預測模型的相關研究進行Meta分析，旨在為臨床醫護人員早期識別PVT病人提供科學的研究工具。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究類型為病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究;2）研究對象為年齡≥18歲、符合肝硬化診斷標準、未合并惡性腫瘤和布加氏綜合征、未行肝移植術的病人;3）研究內容為肝硬化PVT形成風險預測模型的構建;4）語種為中文或英文。排除標準：1）重復發表的文獻;2）僅有摘要的文獻;3）無法獲取原文或無法提取有效數據的文獻;4）綜述、病例報告、會議摘要等文獻。

1.2文獻檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang Database）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Web of Science、the Cochrane Library、PubMed、Scopus、EMbase數據庫中關于肝硬化門靜脈血栓形成風險預測模型構建的研究，檢索時限從建庫至2023年11月21日。采取主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為肝硬化、門靜脈血栓、列線圖、風險預測、預測、模型、因素、風險因素、危險因素。英文檢索詞為liver cirrhosis、portal vein thrombosis、nomogram、prediction、predict*、prediction model*、risk prediction、risk assessment、risk evaluation、risk score、risk stratification model、prediction tool*。以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1\"liver cirrhosis\"［Title/Abstract］

#2\"portal vein thrombosis\"［Title/Abstract］

#3\"nomogram\"［Title/Abstract］OR \"prediction\"［Title/Abstract］OR \"predict*\"［Title/Abstract］OR \"prediction model*\"［Title/Abstract］OR \"risk prediction*\"［Title/Abstract］OR \"risk assessment\"［Title/Abstract］OR \"risk evaluation\"［Title/Abstract］OR \"risk score*\"［Title/Abstract］OR \"risk stratification model*\"［Title/Abstract］OR \"prediction tool*\"［Title/Abstract］

#4#1 AND #2 AND #3

1.3文獻篩選與資料提取

根據納入、排除標準閱讀題目和摘要進行文獻初篩;再閱讀全文篩選出符合標準的全部研究。根據CHARMS清單預先制定本研究的資料提取表。內容包括：研究基本特征（第一作者、發表時間、國家、研究類型、模型類型）、模型構建情況（樣本量、PVT發生率、建模方法）、模型預測效能［受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、校準方法、內部驗證和外部驗證］情況。由2名研究者獨立篩選文獻和提取文獻資料，當存在分歧時，則通過討論解決，必要時由第3名研究者判斷，并達成一致意見。

1.4文獻質量評價

應用預測模型偏倚風險和適用性評估工具（PROBAST）［8］對納入研究進行質量評價，其中偏倚風險評價內容包括對研究對象、預測因子、結果、統計分析4個領域，共20個條目，任意一個領域評為“高風險”或“不清楚”，則認為整體偏倚風險高，4個領域均評為“低風險”，則整體偏倚風險低;適用性評價內容包括研究對象、預測因子、結果3個領域，任意一個領域評為“高風險”，則認為整體適用性風險高，3個領域均評為“低風險”，則認為整體適用性風險低。2名研究者分別對納入研究進行文獻質量評價，對有分歧的意見進行討論，仍不能統一意見時與第3名研究者討論得到一致意見。

1.5統計學方法

采用RevMan 5.4軟件對預測因素進行Meta分析，采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）描述。采用Q檢驗和I2值判斷納入研究間的異質性，若P＞0.1且I2＜50%，則表明各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析;反之，若P≤0.1且I2≥50%，表明各研究間存在較大異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，然后進行敏感性分析，尋找異質性來源。采用MedCalc軟件對模型預測性能（即AUC值）進行Meta分析，由于部分研究僅報道了AUC的95%CI，而未報道標準誤（SE），則根據病人總數和事件發生數（即PVT）估算［9］;也可根據公式（AUC的95%CI上下限=AUC±1.96SE）估計潛在的SE。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻篩選結果

初步檢索獲得相關文獻2 463篇，經過剔重、初篩及復篩后，最終納入15篇文獻［10-24］。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征

納入的15項研究［10-24］中，作者均來自中國;涉及10 077例病人，其中PVT病人占6.0%～50.0%。15項研究構建的15個PVT風險預測模型均采用Logistic回歸分析法構建模型，其中9項研究［10-11，13，15-17，20，22，24］以列線圖形式呈現;15個風險預測模型的AUC為0.667～0.949，其中14個風險預測模型［10-12，14-24］的預測價值較好（AUC≥0.7）。納入研究的基本特征見表1。

2.3納入研究的質量評價

納入的15項研究［10-24］中，1項研究［24］為隊列研究，被評為偏倚風險低，其余的14項研究［10-23］均為病例對照研究，均被評為偏倚風險高。15項研究均被評為低適用性風險。納入研究的質量評價見表2。

2.4Meta分析結果

對15個風險預測模型的26個預測因子［吸煙史、D-二聚體水平、血紅蛋白含量、經頸靜脈肝內門體分流術治療史、內鏡治療史、脾切除史、血漿凝血酶原時間、門靜脈主干內徑、血清纖維蛋白原水平、彌散性血管內凝血評分、消化道出血次數、三酰甘油水平、年齡、終末期肝病模型（MELD）評分、白細胞計數、血小板分布寬度、谷氨酸氨基轉移酶水平、門靜脈高壓性胃病、血凝塊形成速率、自身免疫性疾病、脾臟厚度、脾靜脈直徑、脾大、手術史、中性粒細胞與淋巴細胞比值、食管胃靜脈曲張］中，納入≥3項研究的預測因子進行Meta分析，結果顯示，D-二聚體水平升高、食管胃靜脈曲張程度、門靜脈主干內徑增寬、脾切除史、內鏡治療史、PT延長是PVT形成的預測因子（P＜0.05）。見表3。同時對納入的15個風險預測模型的AUC進行Meta分析，各研究間異質性較大（I2=92.11%，Plt;0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，AUC=0.827［95%CI（0.791，0.863）］，可認為預測模型對PVT的預測準確度為中等。

2.5發表偏倚

選取納入文獻數≥10篇的預測因子進行發表偏倚檢驗。其中脾切除史的漏斗圖基本對稱，較均勻地分布在合并效應量的兩側，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖2。D-二聚體水平的漏斗圖不對稱，未均勻地分布在合并效應值的兩側，其中2項研究［11，16］未在漏斗圖中顯示，提示存在發表偏倚的可能性較大，見圖3。

3討論

本研究基于肝硬化門靜脈血栓發生風險的預測模型進行Meta分析，不僅對PVT形成的預測因子進行分析，還對預測模型的準確度進行分析。既往研究對納入文獻質量評價使用的工具也不相同，本研究使用的是PROBAST評價工具，能夠更加準確地評價納入研究的偏倚風險和適用性。

3.1肝硬化PVT風險預測模型有待優化

納入的15項研究都存在一定的偏倚風險，如變量評價方法不同、缺失數據分析方法不同、模型校準與驗證不足等。一般認為，模型的EPV（events pervariable）＜10提示存在過度擬合的可能性較大，偏倚風險高，許多研究者推薦EPV至少應＞20以降低模型的潛在偏倚［25］。本研究中有7項研究［14，16-21］EPVgt;20，可能導致高偏倚風險。納入研究中只有朱海艷等［13］使用LASSO回歸選擇預測因子，其余研究均基于單因素分析選擇預測因子，其僅代表單個預測因子具有統計差異，可能導致預測因子的選擇不準確［26］。有研究指出，外部驗證能增強模型的可泛化性和成本效益，內部驗證能減少模型出現過度擬合的問題［27］。本研究僅4項研究進行了外部驗證，4項研究進行了內部驗證，其余研究未進行內部或外部驗證。從MedCalc統計結果可知，合并AUC=0.827［95%CI（0.791，0.863）］，可以認為目前風險預測模型的整體性能較好。但根據文獻質量評價結果可知，目前文獻存在較高偏倚風險，風險預測模型的相關研究仍有待進一步完善。

3.2肝硬化PVT發生的預測因子

本研究Meta分析結果顯示：脾切除史、D-二聚體水平升高、血漿凝血酶原時間延長、內鏡治療史、食管胃靜脈曲張程度、門靜脈主干內徑增寬是肝硬化PVT的預測因素（OR值均＞1）。1）脾切除史：行脾切除的病人脾靜脈的殘端是一個沒有血流的盲端，可能增加形成血栓的概率;脾切除術后，血小板數量會增加，血管中血小板聚積易形成血栓;有Meta分析也指出，肝硬化病人在行脾臟切除術后發生門靜脈血栓的風險高達22.2%［28］。2）D-二聚體水平升高：血栓形成的重要因素之一是機體的高凝狀態，D-二聚體水平升高提示機體處于高凝狀態并啟動纖溶系統，出現凝血功能紊亂。臨床上已將D-二聚體廣泛應用于疑似深靜脈血栓病人的診斷;Dai等［29］的研究發現，肝硬化合并PVT病人的D-二聚體顯著高于無PVT病人;還有研究指出，當D-二聚體降低，蛋白S升高時即可排除PVT［30］;因此，監測病人的D-二聚體水平有助于臨床醫師及早發現和診斷PVT。3）血漿凝血酶原時間延長：當肝臟細胞受損后，纖維蛋白原合成減少，凝血因子合成減少，凝血酶原時間延長可能導致彌漫性血管內凝血，從而形成血栓;一項大樣本的隊列研究得出的結論與本研究結果一致，凝血酶原時間延長會增加PVT形成的風險［31］。4）內鏡治療史：內鏡下靜脈曲張治療可能會損傷曲張靜脈局部的血管內皮細胞，并影響門靜脈血流的穩定性，進而增加PVT形成的風險;一項系統評價旨在調查內鏡治療后門靜脈血栓的發病率，經Meta分析發現其發病率為10.4%［32］。5）食管靜脈曲張程度：食管靜脈曲張往往伴隨著門靜脈血流流速變緩，引起靜脈血液瘀滯，從而增加PVT形成的風險;食管胃靜脈曲張程度越嚴重，采取內鏡下治療的概率越大，同樣也會增加PVT的形成風險。6）門靜脈主干內徑增寬：門靜脈主干內徑增寬提示門靜脈壓力增加，主要表現為血液流速減慢、渦流形成、局部凝血因子水平升高，血小板和纖維蛋白原與血管內壁接觸時間增加［33］;隨著肝硬化疾病的進展，門靜脈的血流速度減慢，易損傷門靜脈的內皮細胞，從而啟動外源性凝血機制，促使門靜脈系統血栓形成。

3.3局限性及展望

由于國外的肝硬化門靜脈血栓形成預測模型數量較少，本研究納入的3篇英文文獻也是來自國內的研究，缺乏與其他國家的對比。此外，本研究還存在以下局限性：1）本研究納入的大部分研究的模型校準方法缺失，9項研究未設置驗證集，就無法證明預測模型的外推性，結果存在偏倚;2）內鏡治療史、食管胃靜脈曲張程度兩個預測因子都僅納入3篇文獻，文獻數量較少，結果可能存在偏倚，今后需要更多研究來證明該結論的推廣性;3）本研究納入的大部分文獻為病例對照研究，前瞻性研究和隊列研究較少，今后應多進行高質量的前瞻性研究以獲得更加可靠的數據，建立更有意義的預測模型，為早期識別肝硬化PVT高危人群提供可靠、科學的評估工具。

4小結

現有證據表明，D-二聚體水平升高、內鏡治療史、食管胃靜脈曲張程度、門靜脈主干內徑增寬、脾切除史、血漿凝血酶原時間延長是肝硬化PVT形成的預測因子。未來研究應側重于改進風險預測模型的樣本量、增加對缺失數據的處理、進行模型校準與驗證，還應考慮研究設計類型，盡可能多地設計前瞻性研究以獲得高質量的預測模型。

參考文獻：

［1］ASRANI S K，DEVARBHAVI H，EATON J，et al.Burden of liver diseases in the world［J］.Journal of Hepatology，2019，70（1）：151-171.

［2］GBD Cirrhosis Collaborators.The global，regional，and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories，1990-2017：a systematic analysis for the global burden of disease study 2017［J］.The Lancet Gastroenterology amp; Hepatology，2020，5（3）：245-266.

［3］D′AMICO G，GARCIA-TSAO G，PAGLIARO L.Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis：a systematic review of 118 studies［J］.Journal of Hepatology，2006，44（1）：217-231.

［4］Hepatobiliary" Disease Study Group，Chinese Society of Gastroenterolagy，Chinese Medical Association.Consensus for management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis （2020，Shanghai）［J］.Journal of Digestive Diseases，2021，22（4）：176-186.

［5］VIOLI F，CORAZZA R G，CALDWELL S H，et al.Portal vein thrombosis relevance on liver cirrhosis：Italian venous thrombotic events registry［J］.Internal and Emergency Medicine，2016，11（8）：1059-1066.

［6］MALKOWSKI P，PAWLAK J，MICHALOWICZ B，et al.Thrombolytic treatment of portal thrombosis［J］.Hepato-gastroenterology，2003，50（54）：2098-2100.

［7］吳治念，肖瀅，王亞東.肝硬化門靜脈血栓形成機制和治療新認識［J］.中華肝臟病雜志，2022，30（11）：1280-1284.

［8］MOONS K G M，WOLFF R F，RILEY R D，et al.PROBAST：a tool to assess risk of bias and applicability of prediction model studies：explanation and elaboration［J］.Annals of Internal Medicine，2019，170（1）：1-33.

［9］HANLEY J A，MCNEIL B J.The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic （ROC） curve［J］.Radiology，1982，143（1）：29-36.

［10］LIU G H，LEI P，LIAO C S，et al.Establishment and verification a nomogram for predicting portal vein thrombosis presence among admitted cirrhotic patients［J］.Frontiers in Medicine，2022，9：1021899.

［11］XING Y Y，TIAN Z B，JIANG Y P，et al.A practical nomogram based on systemic inflammatory markers for predicting portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis［J］.Annals of Medicine，2022，54（1）：302-309.

［12］楊潔.650例肝硬化患者門靜脈血栓形成臨床特征及危險因素分析［D］.蘭州：蘭州大學，2019.

［13］朱海艷，范曉棠.肝硬化并發門靜脈血栓形成患者列線圖預測模型分析及外部驗證［J］.實用肝臟病雜志，2022，25（6）：848-852.

［14］宋菁菁.肝硬化患者門靜脈血栓形成的臨床特點及危險因素研究［D］.石家莊：河北醫科大學，2022.

［15］任小丹，郭蒙，劉英豪，等.肝硬化門靜脈血栓的危險因素分析及風險預測模型建立［J］.重慶醫學，2022，51（22）：3847-3853.

［16］周鵬鴿.肝硬化門靜脈血栓危險因素分析及列線圖模型的建立與驗證［D］.鄭州：鄭州大學，2022.

［17］梁悅.肝硬化門靜脈血栓形成的危險因素分析及列線圖預測模型的建立［D］.延安：延安大學，2021.

［18］徐琴.肝硬化門靜脈血栓形成的相關危險因素及預測模型［D］.烏魯木齊：新疆醫科大學，2017.

［19］徐曉桐.肝硬化門靜脈血栓形成的相關因素分析［D］.長春：吉林大學，2022.

［20］劉小嬌，王政強，馬超，等.肝硬化門靜脈血栓形成風險預測列線圖模型的建立與驗證［J］.中華消化內鏡雜志，2023，40（1）：47-52.

［21］于亭亭.肝硬化門靜脈血栓形成危險因素分析及預測模型建立［D］.張家口：河北北方學院，2022.

［22］左懷文，沙啟梅，孫姣，等.肝硬化食管靜脈曲張患者門靜脈血栓形成的危險因素分析［J］.臨床肝膽病雜志，2021，37（1）：63-67.

［23］張松.基于重要危險因素建立評分系統預測肝硬化門靜脈血栓形成［D］.西安：西安醫學院，2021.

［24］DING J N，ZHAO F Z，MIAO Y H，et al.Nomogram for predicting portal vein thrombosis in cirrhotic patients：a retrospective cohort study［J］.Journal of Personalized Medicine，2023，13（1）：103.

［25］陳香萍，張奕，莊一渝，等.PROBAST：診斷或預后多因素預測模型研究偏倚風險的評估工具［J］.中國循證醫學雜志，2020，20（6）：737-744.

［26］ALONZO T A.Clinical prediction models：a practical approach to development，validation，and updating：by Ewout W.Steyerberg［J］.American Journal of Epidemiology，2009，170（4）：528.

［27］MOONS K G，KENGNE A P，WOODWARD M，et al.Risk prediction models：Ⅰ.development，internal validation，and assessing the incremental value of a new （bio）marker［J］.Heart，2012，98（9）：683-690.

［28］LIU X，QI X S，LI H Y，et al.Prevalence of portal or splenic vein thrombosis in cirrhotic patients after splenectomy：a systematic review and Meta-analysis of observational studies［J］.International Journal of Clinical and Experimental Medicine，2016，9（4）：7534-7547.

［29］DAI J，QI X，LI H，et al.Role of D-dimer in the development of portal vein thrombosis in liver cirrhosis：a Meta-analysis［J］.Saudi J Gastroenterol，2015，21（3）：165-174.

［30］ZHANG Q，GUO R Y，CHEN Y.D-dimer level in liver transplant recipients on the first day after surgery is correlated with postoperative thrombosis recurrence［J］.Journal of Clinical Laboratory Analysis，2019，33（1）：e22646.

［31］NERY F，CHEVRET S，CONDAT B，et al.Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1，243 patients with cirrhosis：results of a longitudinal study［J］.Hepatology，2015，61（2）：660-667.

［32］WANG L，GUO X Z，XU X B，et al.Association of portal venous system thrombosis with endoscopic variceal treatment：a systematic review and Meta-analysis［J］.European Journal of Gastroenterology amp; Hepatology，2021，32（2）：125-131.

［33］ANTON A，CAMPRECIS G，PREZ-CAMPUZANO V，et al.The pathophysiology of portal vein thrombosis in cirrhosis：getting deeper into Virchow′s triad［J］.Journal of Clinical Medicine，2022，11（3）：800.

（收稿日期：2024-02-02;修回日期：2024-07-31）

（本文編輯趙奕雯）