參茸通脈膠囊治療腦小血管病認知功能障礙的療效觀察

摘要" 目的：評價參茸通脈膠囊治療腦小血管病（CSVD）性認知功能障礙的臨床效果。方法：選取2022年1月—2022年6月在山西省中醫藥研究院治療的80例腦小血管病合并認知功能障礙病人作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組實施控制血壓、血糖、阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀等治療，觀察組在對照組治療基礎上增加參茸通脈膠囊治療，比較兩組治療前后蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態檢查量表（MMSE）、日常生活活動能力量表（ADL）評分。結果：治療后，觀察組MoCA、MMSE、ADL評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：參茸通脈膠囊對腦小血管病性認知功能障礙有治療作用。

關鍵詞" 腦小血管病；參茸通脈膠囊；認知功能；日常生活活動能力

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.026

腦小血管病（CSVD）是一種常見病，主要指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管和小靜脈所導致的綜合征，嚴重危害我國人民健康［1］。腦小血管病的主要影像學表現為近期皮質下小梗死、腔隙性腦梗死、腦出血、皮質下白質病變、皮質表面鐵沉積、腦微出血和微梗死［2］。腦小血管病起病隱匿，緩慢進展，認知功能障礙、運動功能障礙、情感障礙和大小便障礙等都是其臨床表現［1，3］。其中腦小血管病導致的認知下降，累及注意力、加工速度和執行功能等領域，最終導致癡呆［4］。研究發現，45%癡呆病人是由腦小血管病所致［2］，且隨著人口老齡化，腦小血管病的患病率不斷增加，其導致的認知障礙嚴重影響了老年人的生活質量［5］，同時給家庭及社會帶來沉重的負擔，因此，早期發現并積極治療腦小血管病性認知功能障礙具有重要意義，本研究觀察山西省中醫藥研究院院內制劑參茸通脈膠囊對腦小血管病病人認知功能的影響。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2022年1月—2022年6月在山西省中醫藥研究院治療的腦小血管病合并認知功能障礙病人80例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組40例，男20例，女20例；平均年齡75歲；高血壓30例，糖尿病10例。觀察組40例，男21例，女19例；平

作者單位" 山西省中醫院（太原 030012），E-mail：18335173353@163.com

引用信息" 趙瑞. 參茸通脈膠囊治療腦小血管病認知功能障礙的療效觀察［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4370-4373.

均年齡74歲；高血壓28例，糖尿病12例。兩組病人一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準（SZYLY2021KY-1206）。

1.2" 納入及排除標準

納入標準：1）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》［1］中腦小血管病的診斷標準；2）符合《血管性認知障礙診治指南》中認知功能障礙的診斷標準。排除標準：1）合并閉合性腦損傷、中樞神經系統損傷、顱內占位；2）近期服用奧氮平、氟哌啶醇等精神類藥物；3）存在顱內大血管病變；4）存在其他原因引起的腦白質病變；5）存在腦血管病以外因素所致的認知功能障礙；6）意識障礙、視聽力障礙；7）患有嚴重器質性疾病。

1.3" 治療方法

對照組實施降壓、降糖、抗血小板聚集、穩定斑塊等治療，觀察組在對照組治療基礎上加用參茸通脈膠囊（山西省中醫藥研究院院內制劑），每次4粒 ，每日3次，兩組病人均接受為期6個月的治療。

1.4" 觀察指標

分別于治療前后，采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態檢查量表（MMSE）、日常生活活動能力量表（ADL），評估兩組病人的認知能力以及日常生活能力。

1.5" 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理。非正態分布的定量資料以中位數及四分位數［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2nbsp; 結" 果

兩組治療前MoCA、MMSE、ADL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組MoCA、MMSE、ADL評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

3" 討" 論

腦小血管是人體腦組織的基本供血單位，因其結構缺乏外層，故容易受損，并且腦小血管為終末血管，側支循環差，故易發生腦小血管病［6］。腦小血管病的常見機制包括慢性腦缺血與低灌注、內皮功能障礙及血腦屏障破壞、組織間液回流障礙、炎癥反應等，且不同機制之間存在交互作用［1］。參茸通脈膠囊為山西省中醫藥研究院中藥復方制劑，具有補氣益腎、化瘀通脈的功效，其主要成分為人參、安息香、血竭、鹿茸、燙水蛭、川芎、山楂、熟大黃等。

人參屬于五加科植物，性溫，喜陰涼，味甘。研究表明，人參具有抗抑郁、防治老年癡呆、抗動脈粥樣硬化等作用［7］。人參還可以作用于中樞神經系統，提高人體的記憶和學習能力，清除體內多余的自由基，增強抗氧化及延緩衰老的作用［8］。人參皂苷是其主要的活性成分［9］，人參總皂苷還可緩解缺血再灌注造成的血腦屏障損害，降低炎癥反應，抑制腦缺血再灌注周圍神經細胞凋亡，促進細胞代謝，從而發揮對缺血再灌注損傷的腦保護作用［10］。血管內皮生長因子（VEGF）是缺血腦卒中關鍵的血管生成因子，具有促進神經營養的恢復和神經保護作用。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）以自分泌和/或旁分泌的方式誘導細胞增殖和新生血管形成，Bcl-2和Bax是調節凋亡細胞死亡的兩種主要蛋白，Bcl-2和Bax的功能相反。Bcl-2是一種凋亡抑制因子，而Bax是一種凋亡促進因子。Bcl-2抑制促凋亡分子Bax誘導的線粒體細胞色素C釋放，從而抑制半胱氨酸蛋白酶（Caspase）激活和凋亡死亡。有研究表明，在血管性癡呆的大鼠模型中，用人參提取物治療8周以后，海馬CA3區神經元密度和VEGF、bFGF蛋白表達明顯增加，行為功能明顯改善。人參提取物通過上調Bcl-2和下調Bax蛋白表達，減少神經膠質纖維酸性蛋白免疫反應細胞的數量，減少細胞凋亡，均提示人參提取物對慢性腦灌注不足所致血管性癡呆具有神經保護作用，可能具有預防和治療血管性癡呆的治療潛力［11］。

安息香味辛、苦，性平，歸心、脾經，具有抗炎解熱、促進血腦屏障通透性、止痛等作用［12］。血管神經單元（NVU）由神經元、星形膠質細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞組成，這些細胞相互作用，調節腦血流，維持和修復髓鞘，清除代謝產物，以實現正常的細胞功能［1］。任何原因引起的NVU結構和功能改變均可導致腦小血管病［1］。有研究表明，安息香通過保護神經元、改善血管功能、降低大腦皮層膠質細胞的損傷、調控和穩定NVU而發揮保護作用［12］。眾所周知，Ca2＋作為神經細胞信息傳遞的第2信使，對于維持神經細胞正常代謝與功能起著重要的調控作用。腦缺血缺氧時，細胞能量代謝受阻，線粒體功能降低，ATP生成減少［13］。王丹丹等［13］研究證實安息香的揮發性成分可明顯降低受損缺血缺氧神經細胞內的Ca2＋含量，抑制Ca2＋內流，維持胞內鈣離子穩態平衡；其有可能通過抑制細胞內Ca2＋超載而對缺血缺氧損傷的神經細胞起到一定的保護作用。

血竭味甘咸，性平，歸心、肝經，現代藥理學證實其具有抗氧化、活血止血、抑制血栓形成、改善脂質代謝、改善機體微循環等多種生理活性［14］。

鹿茸是一種名貴中藥，性溫，味甘、咸，歸腎、肝經，具有保護骨骼、保護神經系統、降糖、降脂、抗氧化等多種藥理作用。鹿茸多肽是鹿茸的活性成分。構成神經系統的基本機能單位是神經元，損傷后不可再生［15］。研究表明，鹿茸多肽可加快鼠神經干細胞向神經元細胞的分化，促進神經系統再生［15］。鹿茸提取物能改善血管性癡呆大鼠的學習與記憶力，對血管性癡呆有明顯的改善作用［16］。炎癥在腦缺血再灌注損傷中起重要作用，白介素-1β（IL-1β）可導致神經元細胞凋亡，增加趨化因子的產生，白介素-6（IL-6）參與介導腦缺血后神經元凋亡和炎癥因子的調節，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是導致腦功能障礙的促炎細胞因子，腦缺血再灌注后TNF-α、白介素-1（IL-1）和IL-6水平升高。有研究表明，鹿茸多肽可以抑制大腦中動脈閉塞大鼠IL-6、IL-1β和TNF-α的上調。氧化應激參與在腦缺血損傷過程中，氧化應激可損傷細胞大分子，造成蛋白質修飾、脂質過氧化和DNA損傷。使用鹿茸多肽可明顯降低丙二醛（MDA）和修復超氧化物歧化酶（SOD）活性［17］。而MDA是活性氧（ROS）脂質過氧化的最終產物，可以反映脂質過氧化的程度［18］。神經生長因子已被證明是神經元生長和存活所必需的，穩態趨化因子基質衍生因子-1α（SDF-1α）及其受體CXC趨化因子受體4（CXCR4）對于神經系統的正常發育是不可或缺的，SDF-1α可促進神經調節，并在腦炎癥中發揮作用。有研究表明，腦損傷大鼠灌胃鹿茸多肽，可改善運動活動能力，減少腦萎縮，減輕腦水腫，同時，空間學習能力和長期空間記憶均有一定程度的恢復，考慮是鹿茸多肽通過降低氧化損傷基因的表達、提高抗凋亡能力和增加神經營養因子基因的表達來發揮神經保護作用，其潛在機制可能歸因于神經營養因子和SDF1/CXCR4軸的表達增加［19］。

水蛭是一種蟲類活血化瘀藥物，具有抗血小板聚集、抗凝，還有保護血管內皮細胞、抑制炎癥反應、抑制自由基損傷等作用［20］。前列環素（PGI2）是一種有效的抗聚集和血管擴張劑，可刺激血小板中環磷酸腺苷（cAMP）形成，并抑制血小板活化，血栓素A2（TXA2）是一種強有力的血小板激動劑和血管收縮劑，通過抑制腺苷酸環化酶，進而促進血小板聚集和血管收縮，誘導血小板cAMP生成減少。研究表明，水蛭通過抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集，增加PGI2，降低TXA2和Ca2＋來抗血小板聚集，并恢復內皮細胞功能障礙。一氧化氮（NO）是一種血管擴張物質，能保護血管內皮細胞免受損傷，進一步抑制血小板聚集，水蛭還顯示出激活一氧化氮合酶（NOS）的強大能力，導致血小板來源的NO增加，來發揮其功能［21］。水蛭對粥樣動脈硬化內皮素基因表達有抑制作用，能降低過氧化脂質對血管內皮的損傷，并增加對凝血酶誘導的血管內皮細胞通透性的抑制作用，改善腦能量代謝，保護細胞線粒體，拮抗中樞神經細胞凋亡，促進腦能量代謝和神經功能重建，有效恢復神經功能，水蛭還可以降低腦小血管病病人血清胱抑素C、同型半胱氨酸的表達水平，避免神經功能進一步損傷；同時也能減輕病人機體內的炎癥反應，降低炎癥對神經元細胞產生直接或間接的不良反應，進而改善病人的神經功能［22］。

川芎的成分苯酞類物質，如洋川芎內酯A、洋川芎內酯I和z-藁本內酯、阿魏酸乙酯都可以抑制炎性因子表達，達到抗炎作用。這種作用可能通過熱休克蛋白70（Hsp70）/Toll樣受體4（TLR4）/核轉錄因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）通路實現。小膠質細胞是腦內的巨噬細胞，在缺血時被激活，產生多種炎癥介質，包括TNF-α、NO、IL-6和IL-1。其中，TNF-α通過多種方式誘導腦卒中后損傷。洋川芎內酯A和z藁本內酯抑制小膠質細胞中誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF-α mRNA的表達，保護神經細胞免受小膠質細胞誘導的細胞毒性［18］。血管內皮是一種選擇性的血液和組織屏障，是長期充分滿足組織代謝和功能需要所必需的。血管內皮細胞（VECs）可促進血管生成，并加重炎癥相關損傷［18］。2，3，5，6-四甲基吡嗪（TMP）是川芎的有效成分，能穿過血腦屏障，在腦內富集［23］。TMP在維持VECs正常生理功能中發揮重要作用，其機制可能是通過抑制內皮細胞增殖、抑制VEGF/管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）通路、激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-內皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路、降低ROS及細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和熱休克蛋白-60（HSP60）的表達來實現的。VEGF還是一種重要的促血管生成因子，通過激活內皮細胞上的VEGF-2受體來促進血管生成。TMP可以通過抑制VEGF/VEGFR2通路和抑制內皮細胞生成，達到減少血管生成的作用。TMP、阿魏酸等成分還可抗血小板聚集，其機制可能是通過降低血小板活化和黏附分子的表達來實現的。TMP可降低內皮細胞中血管性血友病因子（vWF）和纖連蛋白的表達，抑制血小板活化和聚集，改善血液循環，降低血小板黏附。此外，川芎還有抗氧化、抑制平滑肌細胞增殖等作用［18］。

山楂味酸、甘，歸脾、胃、肝經，具有消食健脾、行氣散瘀的功效［24］，藥理研究表明，山楂提取物可以降低血清中的膽固醇水平并抑制血小板聚集。山楂黃酮可以穿過血腦屏障，作為抗氧化劑治療腦活性氧損傷。有證據表明，山楂提取物在體內外均具有抗氧化作用，山楂提取物可清除超氧陰離子、羥基自由基和過氧化氫，并抑制脂質過氧化。體內實驗表明，山楂提取物增加了X-生育酚的濃度，抑制了人體低密度脂蛋白（LDL）的氧化。山楂提取物可抑制血小板聚集和5-羥色胺（5-HT）釋放，可降低乳酸脫氫酶水平并可抑制炎癥反應［25］。

大黃是一種泄下藥，其主要成分有蒽醌類、蕃瀉苷類、大黃多糖和微量元素等。大黃的多種有效成分在炮制過程中會發生很大變化，其藥理作用也會發生改變［26］。酒辛甘火熱，氣味芳香，能升能散，宣行藥勢，活血通絡［27］，故熟大黃（酒蒸）的活血化瘀作用增強。

全方具有補氣益腎、化瘀通脈的功效。本研究結果顯示，在治療基礎上加用參茸通脈膠囊，病人MMSE、MoCA、ADL評分較對照組均有所提高，顯示參茸通脈膠囊對腦小血管病所致認知功能障礙有效，可以用于改善腦小血管病病人的認知功能障礙，以減輕社會及病人的經濟負擔，提高病人的生活質量。

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（收稿日期：2024-04-24）

（本文編輯郭懷印）