腸外免疫營養制劑對結直腸癌病人術后影響的Meta分析

Impact of enteral immunonutrition formulations on postoperative in patients with colorectal cancer：a Meta-analysis

ZHANG Mengli，XUE Fang School of Nursing，Bengbu Medical University，Anhui 233030 ChinaCorresponding Author XUE Fang，E-mail：553997151@qq.com

Abstract Objective：To systematically evaluate the effects of enteral immunonutrition formulations on postoperative immune function and nutritional status in patients with colorectal cancer.Methods：A comprehensive search was conducted in CNKI，WanFang Database，CBM，VIP，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，and Web of Science to collect randomized controlled trials related to parenteral immune nutrition in patients after radical surgery for colorectal cancer.The retrieval time was from the inception to July 1，2023.Two researchers screened the literature according to inclusion and exclusion criteria，extracted relevant data，and assessed the quality of the studies.Statistical analysis was performed using RevMan 5.4 software.Results：A total of 10 studies were included，involving 615 patients after radical surgery for colorectal cancer.The Meta-analysis results showed that CD4+（WMD=4.60，95%CI 3.28-5.92，Z=6.82，Plt;0.000 01），CD3+（WMD=3.79，95%CI 1.64-5.93，Z=3.46，P=0.000 5），CD4+/CD8+（WMD=0.34，95%CI 0.21-0.47，Z=5.16，Plt;0.000 01），immunoglobulin IgA（WMD=0.42，95%CI 0.34-0.51，Z=9.69，P＜0.000 01），immunoglobulin IgM（WMD=0.19，95%CI 0.13-0.25，Z=6.15，P＜0.000 01），ALB（WMD=1.77，95%CI 1.15-2.39，Z=5.59，P＜0.000 01），TRF（WMD=0.29，95%CI 0.20-0.37，Z=6.68，P＜0.000 01），all indicating statistically significant differences.Conclusion：Current evidence shows that enteral immunonutrition formulations emerges as a promising intervention to enhance immune function and nutritional status in patients with colorectal cancer following radical surgery.

Keywords parenteral immunonutrition;colorectal cancer;Meta-analysis;evidence-based nursing

摘要 目的：系統評價腸外免疫營養制劑對結直腸癌病人術后免疫功能和營養狀況的影響。方法：計算機檢索中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science關于結直腸癌根治術后病人相關的腸外免疫營養的隨機對照試驗文獻。檢索時限為建庫至2023年7月1日。2位研究者按照納入和排除標準對文獻進行篩選，提取相關數據，并對文獻質量進行評價。采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。結果：納入10篇文獻，涉及結直腸癌根治術后病人615例。Meta分析結果表明，兩組CD4+T淋巴細胞［WMD=4.60，95%CI（3.28，5.92），Z=6.82，Plt;0.000 01）］、CD3+T淋巴細胞［WMD=3.79，95%CI（1.64，5.93），Z=3.46，P=0.000 5］、輔助性與抑制性T細胞比例（CD4+/CD8+）［WMD=0.34，95%CI（0.21，0.47），Z=5.16，Plt;0.000 01］、免疫球蛋白A（IgA）［WMD=0.42，95%CI（0.34，0.51），Z=9.69，P＜0.000 01］、免疫球蛋白M（IgM）［WMD=0.19，95%CI（0.13，0.25），Z=6.15，P＜0.000 01］、血清清蛋白（ALB）［WMD=1.77，95%CI（1.15，2.39），Z=5.59，P＜0.000 01］、轉鐵蛋白（TRF）［WMD=0.29，95%CI（0.20，0.37），Z=6.68，P＜0.000 01］等比較，差異均有統計學意義。結論：現有證據表明，結直腸癌根治術后病人應用腸外免疫營養制劑可明顯增強病人的免疫力并改善營養狀況。

關鍵詞 腸外免疫營養；結直腸癌；Meta分析；循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.19.004

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是一種全球范圍內普遍存在的惡性腫瘤，其發病率隨著人們生活水平提高和飲食結構變化而逐年上升。有研究顯示，全球結直腸癌的年齡標化發病率為每10萬人中有19.5例［1］。在消化道腫瘤病人中，50%～70%會在疾病進展過程中出現營養不良［2］，而結直腸癌病人的營養不良患病率為45%～60%［3］。除了面對放化療不良反應［4］，結直腸癌病人通常還伴隨高代謝性疾病［5］，導致負氮失衡進一步加重［6-7］。然而，有研究表明，在腸外營養支持中應用免疫營養制劑能明顯改善手術病人的炎癥反應和免疫狀態，調節結直腸癌病人的免疫系統活性［8］。盡管目前尚無確切結論表明腸外免疫營養制劑是否能有效影響結直腸癌病人術后療效，但本研究旨在通過Meta分析深入探討其對結直腸癌病人治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；2）研究對象：符合結直腸癌根治術后并且進行腸外免疫營養，不限制年齡、國籍、性別、人種、病因、基礎疾病等；3）干預措施或者暴露因素：對照組接受結直腸癌根治術后的病人進行常規腸外營養制劑支持，試驗組對結直腸癌根治術后病人進行腸外免疫營養制劑的干預，可以采用不同類型的制劑；4）結局指標：CD4+T淋巴細胞、CD3+T淋巴細胞、輔助性與抑制性T細胞比例（CD4+/CD8+）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、血清清蛋白（ALB）、轉鐵蛋白（TRF）。排除標準：1）無法訪問或重復的出版物；2）數據不完整或不可轉換；3）存在重大設計缺陷的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Database）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science等數據庫，采用自由詞和檢索詞相結合的方式進行檢索，檢索時限為建庫至2023年7月1日。" 以CBM為例，中文檢索策略如下。

#1 “結腸腫瘤” OR “直腸腫瘤” OR “結直腸腫瘤” OR “大腸直腸腫瘤”

#2 “結腸” OR “結腸的” OR “直腸” OR “結腸直腸的”

#3 “腫瘤”OR “惡性新生物” OR “惡性腫瘤” OR “色素瘤” OR “腫塊” OR “癌” OR “腺癌” OR “瘤”

#4 #1 OR （#2 AND #3）

#5 “免疫營養” OR “n-3多不飽和脂肪酸” OR “ω-3脂肪酸”

#6 #4 AND #5

以PubMed為例，英文檢索策略如下。

#1 （（（（（（neoplas*［Title/Abstract］） OR （cancer*［Title/Abstract］）） OR （tumor*［Title/Abstract］）） OR （malignan*［Title/Abstract］）） OR （adenocarcinoma*［Title/Abstract］）） OR （carcinoma*［Title/Abstract］）） OR （tumour［Title/Abstract］）

#2 （（（（colorectal［Title/Abstract］） OR （rectal［Title/Abstract］）） OR （colon［Title/Abstract］）） OR （colonic［Title/Abstract］）） OR （rectum［Title/Abstract］）

#3 （（colorectal neoplasms［MeSH Terms］） OR （colonic neoplasms［MeSH Terms］）） OR （rectal neoplasms［MeSH Terms］）

#4 #3 OR （#2 AND #1）

#5 （（immunonutrition［Title/Abstract］） OR （n-3 PUFAs［Title/Abstract］）） OR （omega-3 fatty acids［Title/Abstract］）

#6 #4 AND #5

1.3 文獻篩選與資料提取

通過討論達成共識，若發生分歧由第3位研究人員解決。數據提取遵循統一的表格，涵蓋來自納入文獻的基本信息，如標題、第一作者、樣本量、年齡、疾病類型、干預措施、暴露因素和結局指標。

1.4 文獻質量評價

3名研究人員接受過循證方法學培訓，使用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具評估了RCT的質量。評估涵蓋7個標準：隨機序列的生成、分配隱藏、受試者和人員的盲法、結果評估者的盲法、結果數據的完整性、選擇性結果報告和其他偏倚。每個標準都被判定為“低偏倚風險”“高偏倚風險”“不明確”。符合所有標準的研究被定為A級（低偏倚風險），部分符合標準的研究被定為B級（中度偏倚風險），不符合標準的研究被定為C級（較高偏倚風險）。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（mean difference，MD）和95%置信區間（CI）作為效應量指標，當結局指標測量單位不同或數值較大時采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD），其余均采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）。部分研究如需數據換算，例如納入研究中只提供結局指標干預前后的均數和標準差，則采用RevMan 5.4軟件計算。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2值定量判斷異質性大小。若I2＜50%，說明異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析（Meta分析的水準設為α=0.05）；若I2＞50%，說明異質性較高，需進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性時采用敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索數據庫獲得相關文獻1 658篇。經過逐層篩選，最終納入10篇文獻［9-18］，其中，英文文獻1篇［9］，中文文獻9篇［10-18］，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果

納入10項研究均為RCT，涉及病人615例，5項研究報告了生成隨機序列的方法，而5項研究僅提到了隨機分組；7項研究中均未提及分配隱藏，3項研究明確了病人知情同意；未發現不完整的數據報告。納入的9項研究的方法學質量評價的結果為B級，表明各研究質量可接受。納入研究的基本特征及方法學質量評價結果見表1、圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果（見表2）

2.3.1 CD4+T淋巴細胞

10項研究［9-18］研究了CD4+T淋巴細胞的情況，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=72%，P=0.000 2），通過進行逐層逐篇文獻的敏感性分析，以探索異質性的來源。結果剔除劉飛［10］的研究后，異質性下降至55%。采用隨機效應模型合并分析得出，試驗組CD4+T淋巴細胞數值明顯高于對照組，差異有統計學意義［WMD=4.60，95%CI（3.28，5.92），Z=6.82，Plt;0.000 01］。

2.3.2 CD3+T淋巴細胞

7項研究［9-13，15-16］報道了CD3+T淋巴細胞，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=90%，P＜0.000 01），通過進行逐層逐篇文獻的敏感性分析，發現異質性來源于牙韓清等［16］的研究。去除該研究后，異質性下降至65%。采用隨機效應模型合并分析結果顯示，試驗組免疫指標CD3+T淋巴細胞高于對照組，差異有統計學意義［WMD=3.79，95%CI（1.64，5.93），Z=3.46，P=0.000 5］。

2.3.3 CD4+/CD8+

9項研究［9-17］報道了CD4+/CD8+的情況，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=90%，Plt;0.000 01），通過進行逐層逐篇文獻的敏感性分析后，發現異質性來源于江濤等［14］研究，去除該研究后，I2=82%，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示，試驗組免疫指標CD4+/CD8+高于對照組，差異統計學意義［WMD=0.34，95%CI（0.21，0.47），Z=5.16，Plt;0.000 01］。

2.3.4 IgA

7項研究［10-14，16-17］報道了IgA的情況，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=69%，P=0.004）。經逐層逐篇文獻的敏感性分析顯示，異質性主要來源于牙韓清等［16］的研究。去除該研究后，異質性下降至34%。采用固定效應模型合并分析結果顯示，試驗組免疫指標IgA高于對照組，差異有統計學意義［WMD=0.42，95%CI（0.34，0.51），Z=9.69，P＜0.000 01］。

2.3.5 IgM

8項研究［10-14，16-18］研究了IgM的情況，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=85%，P＜0.000 01）。通過逐層逐篇文獻的敏感性分析，確定劉飛［10］的研究為異質性的主要來源。去除該研究后，異質性下降至19%。采用固定效應模型合并分析結果顯示，試驗組免疫指標IgM高于對照組，差異有統計學意義［WMD=0.19，95%CI（0.13，0.25），Z=6.15，P＜0.000 01］。

2.3.6 ALB

5項研究［11，14-15，17-18］研究了ALB的情況，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性可接受（I2=0%，P=0.43），采用固定效應模型合并分析結果顯示，試驗組術后營養指標ALB高于對照組，差異有統計學意義［WMD=1.77，95%CI（1.15，2.39），Z=5.59，Plt;0.000 01］。

2.3.7 TRF

3項研究［11，15，17］報道了TRF，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=88%，P=0.000 3）。經逐層逐篇文獻的敏感性分析確定滕向龍等［15］的研究為異質性的主要來源。去除該研究后，異質性下降至0%。采用固定效應模型合并分析結果顯示，試驗組TRF高于對照組，差異有統計學意義［WMD=0.29，95%CI（0.20，0.37），Z=6.68，P＜0.000 01］。

3 討論

3.1 腸外免疫營養制劑可以增強機體免疫力

本研究Meta分析結果顯示，試驗組術后IgM、IgA水平明顯高于對照組。體液免疫在抗感染免疫中發揮主要作用，同時在抗腫瘤免疫中也具有重要地位。血清免疫球蛋白對機體免疫狀態的變化有較快的反應速度，是反映機體體液免疫功能敏感性較高的指標［19］。隨著臨床營養學的不斷發展，免疫營養學因其增強病人營養狀況和改善免疫功能的能力而受到廣泛關注。高效免疫蛋白粉的使用能夠補充人體所需的優質蛋白和多種維生素，其吸收和利用效果達到99%。這種蛋白粉營養乳液提供快速和有針對性的各種營養補充，調節氨基酸水平，并含有多種免疫成分，促進營養吸收和參與免疫反應，從而維持體液免疫功能［20］。此外，富含豐富的脂肪酸、核苷酸和氨基酸腸外免疫制劑有助于增強體液免疫功能［21］。研究表明，免疫增強型營養制劑在生物合成蛋白質的過程中扮演著關鍵的調節角色［22］。作為蛋白質合成的前體，免疫增強型營養制劑能夠促進腸黏膜愈合，維持腸黏膜的完整性，保護腸道黏膜屏障，提高整個腸道以及全身的體液免疫功能。此外，谷氨酰胺等免疫增強型營養制劑對B細胞的分裂增殖至關重要，并通過促進B細胞分泌抗體來增強機體的體液免疫［23］。越來越多的研究還發現，使用免疫增強型營養制劑能夠明顯提高機體免疫球蛋白水平［24-25］，相較于標準腸內腸外營養，更有效地增強宿主免疫力，最終改善病人的預后［26-27］。

3.2 腸外免疫營養制劑可以增強機體細胞免疫

本研究Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組的CD3+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值明顯增加。腸外免疫營養補充劑通過激活免疫細胞、增強免疫反應功能、維持正常和適度的免疫反應、調節身體新陳代謝、減輕有害或過度的炎癥反應、保護腸道屏障的完整性和減少細菌易位，在改善病人預后方面發揮了積極作用。張愛國等［28］的研究在結直腸癌術后營養支持方面發現，腸外免疫營養劑，如ω-3魚油乳劑，含有增強免疫力的不飽和脂肪酸，有助于增強手術病人的營養狀況和免疫功能。這些營養制劑富含多不飽和脂肪酸，可減少巨噬細胞前列腺素的釋放，從而刺激細胞增生反應，促進T細胞增殖反應的恢復。同時如ω-3 PUFA免疫營養劑可調節T淋巴細胞，明顯降低抗原特異性CD2+T淋巴細胞的增殖反應和白細胞介素-4（IL-4）水平。此外，包括ω-3多不飽和脂肪酸在內的腸外免疫營養補充劑可明顯提高血漿中游離脂肪酸和脂質的比例，同時明顯抑制內毒素刺激下單核細胞釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL-1、IL-6和IL-8）等細胞因子。這些藥物還調節樹突狀細胞的表型，影響抗原呈遞并增強免疫功能［29］。另外，ω-3 多不飽和脂肪酸通過多種途徑抑制炎癥和結直腸癌細胞增殖，促進細胞凋亡，清除腫瘤細胞，提高抗癌治療效果。綜上所述，結直腸癌手術后病人的腸外營養中添加ω-3多不飽和脂肪酸等免疫營養劑可增強機體的免疫功能且改善機體的營養狀況。

3.3 營養指標合并結果

人體的蛋白質水平反映其整體營養狀況。常用的營養指標包括ALB、前白蛋白（PA）、TRF、血紅蛋白（Hb）、體質指數（BMI）、三頭肌皮褶厚度等。在本研究中，合并的營養指標包括ALB和TRF。Meta分析結果顯示，試驗組ALB水平和TRF水平明顯高于對照組。有研究顯示，添加富含ω-3多不飽和脂肪酸的營養補充劑可以改善術后癌癥病人的營養狀況，特別是對結直腸癌手術后的病人更有益［30-35］。ALB是反映人體肝臟合成能力的關鍵蛋白質，因此也反映了病人早期的營養狀況［36-37］。與對照組比較，試驗組病人ALB、TRF水平更高（均P≤0.05），表明在結直腸癌術后病人的腸外營養中添加ω-3 多不飽和脂肪酸有助于改善其營養狀況。近年來，ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸和谷氨酰胺等增強免疫力的營養素在臨床上得到了廣泛的應用，并取得了積極的成果。研究表明，長期攝入ω-3多不飽和脂肪酸的人群患結直腸癌等惡性腫瘤的可能性較低［38］。因此，將常規營養支持與ω-3多不飽和脂肪酸相結合，可能更有利于改善癌癥相關的營養不良整體狀況，提高病人的營養水平。此外，接受胃腸道手術的病人常出現術后營養不良和免疫抑制癥狀［39］。因此，提高這些病人的營養狀況以促進康復是必要的。常用的腸外營養在手術中可以減少術后營養不良的發生［40］。

4 小結

現有證據表明，與正常腸外營養比較，腸外免疫營養制劑能有效提高結直腸癌病人的免疫能力、營養情況。然而，本研究有一定的局限性，1）納入的研究數量有限，總體樣本量相對較小;2）腸外免疫營養的干預持續時間和具體方案不一致，中文文獻與英文文獻比較，中文文獻占主導地位，這可能引發偏倚;3）在大多數納入的研究中缺乏關于分配隱藏和盲法的詳細信息;4）檢索限于中、英文文獻，不包括其他語言。鑒于納入研究的數量有限且質量適中，需要進一步的高質量研究來驗證此研究結果。

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（收稿日期：2023-11-20；修回日期：2024-09-10）

（本文編輯薛佳）