卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奈達(dá)鉑或順鉑治療老年晚期食管癌患者的臨床療效和安全性分析

【摘要】目的 分析在白蛋白結(jié)合型紫杉醇與奈達(dá)鉑/順鉑化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療老年晚期食管癌患者的治療效果及對其腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平的影響。方法 回顧性分析2020年11月至2023年10月東臺市人民醫(yī)院收治的66例老年晚期食管癌患者的臨床資料，根據(jù)是否進(jìn)行免疫治療分組，其中常規(guī)化療組（33例）接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑/順鉑治療，免疫治療組（33例）在常規(guī)化療組的基礎(chǔ)上接受卡瑞利珠單抗治療。兩組患者均以21 d為1個治療周期，治療4個周期，并隨訪1個月。比較兩組患者治療后1個月臨床療效，治療前、治療后1個月腫瘤標(biāo)志物，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 免疫治療組治療后1個月臨床療效、客觀緩解率均較常規(guī)化療組高；治療后1個月兩組患者血清癌胚抗原、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原及糖類抗原125水平較治療前均降低，且免疫治療組均較常規(guī)化療組低；治療期間，免疫治療組反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率高于常規(guī)化療組（均Plt;0.05）；兩組患者惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、肝功能損傷、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 對老年晚期食管癌患者而言，在白蛋白結(jié)合型紫杉醇與奈達(dá)鉑/順鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利單抗，可改善腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，有助于控制腫瘤進(jìn)展，雖然聯(lián)合用藥會引發(fā)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，但癥狀較輕，治療安全性良好。

【關(guān)鍵詞】晚期食管癌 ; 卡瑞利珠單抗 ; 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 ; 奈達(dá)鉑 ; 順鉑 ; 腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號】R735.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.03.0047.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.03.015

目前，食管癌是消化系統(tǒng)內(nèi)高發(fā)的一種惡性腫瘤，其誘因包括環(huán)境、遺傳、飲食習(xí)慣等方面，研究表明，該疾病的組織學(xué)分型多以鱗狀細(xì)胞癌為主，且病死率較高[1]。早期食管癌患者采用根治性手術(shù)可取得較好的療效，但該階段無明顯癥狀，多數(shù)患者感受到不適時已進(jìn)展至中晚期，影響治療效果。化療是控制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的重要方法，晚期食管癌患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑、奈達(dá)鉑等化療能夠控制病情進(jìn)展，有助于延長生存期，但單一應(yīng)用化療藥物的療效有限，未能有效改善患者無進(jìn)展生存期[2]。因此，仍需聯(lián)合其他藥物以提升療效。卡瑞利珠單抗憑借其與程序性死亡受體-1靶向結(jié)合的特性，可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，有助于提高晚期腫瘤患者的生存率，已成為現(xiàn)階段備受關(guān)注的免疫治療藥物[3]。鑒于此，本研究旨在分析在白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑/順鉑化療的同時，加用卡瑞利珠單抗治療老年晚期食管癌患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年11月至2023年10月東臺市人民醫(yī)院收治的66例老年晚期食管癌患者的臨床資料，根據(jù)是否進(jìn)行免疫治療分為常規(guī)化療組（33例）與免疫治療組（33例）。常規(guī)化療組患者中男性18例，女性15例；BMI 19～28 kg/m2，平均（23.65±1.76）kg/m2；腫瘤部位：食管上段、中段、下段分別為9、13、11例；年齡60～85歲，平均（70.31±3.88）歲；臨床TNM分期[4]：Ⅲ期19例，Ⅳ期14例；腫瘤直徑3.68～7.24 cm，平均（5.26±1.02）cm。免疫治療組患者中男性16例，女性17例；BMI 19～29 kg/m2，平均（23.97±1.56）kg/m2；腫瘤部位：食管上段、中段、下段分別為6、15、12例；年齡61～82歲，平均（69.40±3.39）歲；臨床TNM分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期15例；腫瘤直徑3.55～7.51 cm，平均（5.47±1.12）cm。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《食管癌規(guī)范化診治指南（第2版）》 [5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診；⑵經(jīng)病理學(xué)確診為Ⅲ期或Ⅳ期食管癌；⑶預(yù)計生存期超過6個月；⑷初次化療；⑸臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常；⑵合并肝腎功能障礙及嚴(yán)重心腦血管疾病；⑶合并急慢性感染性疾病；⑷合并頑固性高血壓；⑸合并免疫缺陷性疾病；⑹合并其他惡性腫瘤疾病；⑺存在嚴(yán)重精神疾病或家族史。本研究經(jīng)東臺市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均遵循患者自愿原則，并結(jié)合具體情況選擇奈達(dá)鉑或順鉑藥物。常規(guī)化療組患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑/奈達(dá)鉑治療，⑴白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑：每個化療周期第1、8天，均予以260 mg/m2注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格：100 mg/支）靜脈滴注，時間控制在30 min；每個化療周期第1～3天，均予以25 mg/m2順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL∶10 mg/支）靜脈滴注，時間控制為60 min以上。⑵白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑：其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇使用劑量和方法同⑴，每個周期第1天靜脈滴注注射用奈達(dá)鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030884，規(guī)格：10 mg/支）70 mg/m2，時間控制為60 min以上。免疫治療組在常規(guī)化療組實施化療方案時，增加注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），行靜脈滴注，200 mg/次，每隔3～4周再次給藥。兩組患者均以21 d為一個治療周期，治療4個周期，并隨訪1個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效：治療后1個月評估患者近期療效，完全緩解：腫瘤完全消失并維持4周以上；部分緩解：腫瘤最長徑之和縮小30%以上，且維持時間 ≥4周；疾病穩(wěn)定：腫瘤最長徑之和縮小lt;30%或最長徑之和增大lt;20%；疾病進(jìn)展：腫瘤最長徑之和增大20%以上，或發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶[6]。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。⑵血清腫瘤標(biāo)志物。采集兩組患者治療前、治療后1個月空腹靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，10 min），取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原、糖類抗原125水平。⑶不良反應(yīng)。治療期間記錄兩組患者不良反應(yīng)（惡心嘔吐、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、肝功能損傷）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2或校正χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗符合正態(tài)分布，采用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 免疫治療組治療后1個月臨床療效、客觀緩解率均高于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 兩組患者治療后1個月腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原、糖類抗原125）水平均較治療前降低，且免疫治療組均較常規(guī)化療組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，免疫治療組反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率高于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、肝功能損傷、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表3。

3 討論

目前，晚期食管癌患者多采取化療來清除腫瘤細(xì)胞，控制疾病進(jìn)展，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇可抑制腫瘤細(xì)胞分裂，并抑制腫瘤小管聚集，影響其微管結(jié)構(gòu)，從而抑制腫瘤增殖，殺滅腫瘤細(xì)胞；順鉑與奈達(dá)鉑可與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞復(fù)制，但老年晚期食管癌患者的預(yù)后較差，其預(yù)期生存期較短，單純應(yīng)用化療的效果欠佳。

近年來，免疫治療的發(fā)展為腫瘤治療提供了新的方向，其中免疫檢查點抑制劑通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，可準(zhǔn)確識別并攻擊腫瘤細(xì)胞，在腫瘤的治療中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。研究表明，腫瘤晚期患者應(yīng)用程序性死亡受體-1抑制劑治療有助于延長患者生存期[7]。在腫瘤微環(huán)境的影響下，程序性死亡受體-1的表達(dá)水平異常升高，能夠與腫瘤細(xì)胞表面的特異性配體1結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞活化，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，有助于腫瘤細(xì)胞增殖，而卡瑞利珠單抗能夠與程序性死亡受體-1靶向結(jié)合，從而恢復(fù)免疫細(xì)胞對腫瘤的識別功能，并增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，有效清除腫瘤細(xì)胞[8]。

本研究結(jié)果顯示，免疫治療組治療后1個月臨床療效、客觀緩解率均較常規(guī)化療組高，這提示在常規(guī)化療的同時，加用卡瑞利珠單抗能夠提高老年晚期食管癌患者的療效。分析其原因為，卡瑞利珠單抗通過與免疫細(xì)胞表面受體靶向結(jié)合來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，并改善免疫抑制狀態(tài)，提高自身抗腫瘤能力，同時，其與白蛋白結(jié)核型紫杉醇、奈達(dá)鉑或順鉑等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，還可發(fā)揮協(xié)同作用，其中紫杉醇可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，并釋放腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，且其具有獨特的納米微粒白蛋白載體技術(shù)，可提高紫杉醇在腫瘤組織中的分布，從而增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的攻擊作用；奈達(dá)鉑或順鉑可通過交叉聯(lián)結(jié)腫瘤細(xì)胞DNA，干擾腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促使腫瘤相關(guān)抗原呈遞，從而激活免疫細(xì)胞，有助于增強(qiáng)卡瑞利珠單抗的抗腫瘤作用。

血清癌胚抗原、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原及糖類抗原125均為評估患者病情嚴(yán)重程度的腫瘤標(biāo)志物，其中癌胚抗原是一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物，其水平異常變化可用于評估腫瘤進(jìn)展；糖類抗原125是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原，其水平變化可用于評估腫瘤大小、腫瘤復(fù)發(fā)等；鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原是一種鱗狀細(xì)胞惡性腫瘤相關(guān)抗原，其表達(dá)水平與腫瘤分期呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后1個月腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前降低，且免疫治療組均低于常規(guī)化療組。這提示在白蛋白結(jié)合型紫杉醇與奈達(dá)鉑/順鉑化療的同時，加用卡瑞利珠單抗能夠有效清除腫瘤細(xì)胞，從而降低其標(biāo)志物水平。分析其原因為，卡瑞利珠單抗能夠靶向結(jié)合免疫細(xì)胞表面的程序性死亡受體-1受體，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)，并誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用，并提高機(jī)體對化療藥物的敏感性；同時，化療能夠阻斷腫瘤細(xì)胞復(fù)制，殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步抑制腫瘤增殖，進(jìn)而導(dǎo)致其標(biāo)志物表達(dá)水平降低。

本研究結(jié)果顯示，免疫治療組治療期間反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率高于常規(guī)化療組。這提示在白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑/順鉑化療的同時，老年晚期食管癌患者加用卡瑞利珠單抗易發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。分析其原因可能為，卡瑞利珠單抗通過阻斷程序性死亡-配體1激活免疫系統(tǒng)，可間接影響血管內(nèi)皮生長因子通路，從而影響血管生成，進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管增生，但其癥狀較輕，一般無需處理或停藥后即可緩解。

綜上，在白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑/順鉑化療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌的效果顯著，可有效清除腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，有助于抑制腫瘤進(jìn)展，雖然會增加反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生風(fēng)險，但患者癥狀較輕，無需處理或停藥即可緩解。

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