帕金森病并發異動癥的風險因素分析及預測Nomogram模型建立

Risk Factor Analysis and Establishment of Predictive Nomogram Modelling for Parkinson's Disease Complicated Dyskinesia

LIU Peng， LI Jingbo， YANG Shuang

Nanyang Third People's Hospital， Nanyang 473000， Henan， China， E-mail： mycyy6@163.com

Keywords" Parkinson's disease; dyskinesia; risk factors; Nomogram model

摘要" 目的：分析帕金森病（PD）并發異動癥的危險因素，并依此建立風險預測Nomogram模型。方法：回顧性分析2021年2月—2023年2月我院收治的324例PD病人的臨床資料，按照2∶1比例將病人分為建模組（216例）和驗證組（108例），根據是否發生異動癥將病人分為異動癥組和非異動癥組。采用多因素Logistic回歸分析法分析PD并發異動癥的危險因素，并基于此構建風險預測Nomogram模型；采用Bootstrap法對Nomogram模型進行驗證，并繪制校準曲線評價Nomogram模型的校準度，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價Nomogram模型的預測效能，繪制決策曲線驗證模型的臨床凈獲益率。結果：多因素Logistic回歸分析可知，女性、運動不能-肌強直型、發病年齡較早、病程及左旋多巴使用時間較長、單日左旋多巴等效劑量較大均為PD病人并發異動癥的危險因素（P＜0.05）。根據上述影響因素構建Nomogram模型，運用Bootstrap法對Nomogram模型進行驗證，建模組和驗證組Nomogram模型的一致性指數（C-index）值分別為0.832，0.821，校準曲線和理想曲線擬合度均較好。建模組Nomogram模型預測PD病人并發異動癥的ROC曲線下面積（AUC）為0.881［0.830，0.921］，敏感度為84.13%，特異度為84.97%；驗證組Nomogram模型預測PD病人并發異動癥的AUC為0.870［0.792，0.927］，敏感度為83.33%，特異度為84.62%。決策曲線顯示，建模組風險閾值概率為4%～89%，有較高的凈獲益值；驗證組風險閾值概率為2%～97%，有較高的凈獲益值。結論：女性、運動不能-肌強直型、發病年齡較早、病程及左旋多巴使用時間較長、單日左旋多巴等效劑量較大均為影響PD病人并發異動癥的危險因素，據此構建的Nomogram預測模型具有良好的校準度、預測效能和臨床應用效果。

關鍵詞" 帕金森病；異動癥；危險因素；Nomogram模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.027

帕金森病（PD）是一種發生于中老年群體的常見神經系統變性疾病，其病理改變為中腦黑質多巴胺能神經元變性死亡及路易小體形成，主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙等^［1］。臨床常采用左旋多巴治療PD，療效顯著，但長期服用導致病人發生運動并發癥，其中左旋多巴誘發的異動癥是PD病人常見的致殘性運動并發癥，可加重病人病情，增加治療難度，影響病人生命健康及生活質量^［2-3］。目前，雖有PD病人并發異動癥的影響因素報道^［4］，但缺乏簡潔、有效的可視化風險預測模型。因此，建立預測PD病人并發異動癥的風險模型對指導早期預測及制定個性化的防治措施具有重要的臨床意義。Nomogram模型以多因素回歸分析為基礎，將多個預測指標進行整合，把復雜的回歸方程可視化，使結果具有可讀性，逐漸成為臨床應用廣泛的可視化風險預測模型之一^［5］。本研究通過分析PD病人并發異動癥的影響因素，并依此構建Nomogram模型，以期為臨床預測提供工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年2月—2023年2月我院收治的324例PD病人的臨床資料，按照2∶1比例將其分為建模組（216例）和驗證組（108例）。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準（編號：院準字2023年第037號）。

納入標準：均符合2015年運動障礙協會PD的臨床診斷標準^［6］；左旋多巴藥物服用時間≥2個月。

排除標準：帕金森疊加綜合征或帕金森綜合征；認知功能障礙或精神病；合并其他神經系統疾病；患有惡性腫瘤、嚴重臟器功能障礙；合并顱內病變，如腦積水、腦梗死等。

1.2 方法

1.2.1 異動癥診斷標準

異動癥診斷符合《統一帕金森病評定量表》^［7］第Ⅳ部分關于異動癥的定義，即病人面部、四肢、背部等出現不自主舞蹈樣、肌張力障礙樣動作。根據上述診斷標準，將并發異動癥的PD病人納入異動癥組，未并發異動癥的PD病人納入非異動癥組。

1.2.2 資料收集

收集可能影響PD病人并發異動癥的因素，包括性別、年齡、體質指數、吸煙史、飲酒史、基礎病史（高血壓史、糖尿病史）、發病年齡、首發癥狀類型、病程、Hochn-Yahr分級^［8］、左旋多巴使用時間、左旋多巴日均劑量、單日左旋多巴等效劑量、每公斤體重左旋多巴劑量。

1.3 統計學處理

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ²檢驗；等級資料采用秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸分析PD病人并發異動癥的影響因素；采用R3.4.1軟件包繪制Nomogram模型，采用Bootstrap法進行驗證并計算一致性指數（C-index），并繪制校準曲線；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估Nomogram模型對PD病人并發異動癥的預測效能；繪制決策曲線評估模型的臨床凈獲益。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模組與驗證組臨床資料比較

建模組與驗證組臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 建模組中異動癥組與非異動癥組臨床資料比較

324例PD病人中93例病人發生異動癥，發生率為28.70%（93/324），其中建模組63例PD病人并發異動癥，驗證組30例PD病人并發異動癥。異動癥組和非異動癥組年齡、體質指數、吸煙史、飲酒史、基礎病史、左旋多巴日均劑量、每公斤體重左旋多巴劑量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；異動癥組與非異動癥組性別、發病年齡、首發癥狀類型、病程、Hochn-Yahr分級、左旋多巴使用時間、單日左旋多巴等效劑量比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 PD病人并發異動癥的影響因素

將PD病人并發異動癥情況作為因變量（非異動癥＝0，異動癥＝1），將表2中差異有統計學意義的因素作為自變量并進行賦值：性別（男＝0，女＝1）、首發癥狀類型（靜止性震顫型＝0，運動不能-肌強直型＝1）、Hochn-Yahr分級（1～2.5級＝0，3級＝1，4級或5級＝2），發病年齡、病程、左旋多巴使用時間、單日左旋多巴等效劑量（實測值）。多因素Logistic回歸分析可知，女性、運動不能-肌強直型、發病年齡較早、病程及左旋多巴使用時間較長、單日左旋多巴等效劑量較大均為PD病人并發異動癥的危險因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 PD病人并發異動癥風險的預測Nomogram模型構建及驗證

將多因素Logistic回歸分析篩選的6個獨立影響因素作為預測指標，構建PD病人并發異動癥的風險預測Nomogram模型。詳見圖1。運用Bootstrap法對Nomogram模型進行驗證，建模組和驗證組Nomogram模型的C-index值分別為0.832，0.821，校準曲線和理想曲線擬合度均較好。詳見圖2。ROC曲線結果顯示，建模組Nomogram模型預測PD病人并發異動癥的ROC曲線下面積（AUC）為0.881［0.830，0.921］，敏感度為84.13%，特異度為84.97%；驗證組Nomogram模型預測PD病人并發異動癥的AUC為0.870［0.792，0.927］，敏感度為83.33%，特異度為84.62%。詳見圖3。決策曲線顯示，建模組風險閾值概率為4%～89%，有較高的凈獲益值；驗證組風險閾值概率為2%～97%，有較高的凈獲益值。詳見圖4。

3 討論

PD病人并發異動癥的神經機制和回路尚未明確，可能與皮質-基底節-丘腦-皮層運動區活動異常有關^［9］。異動癥病人不自主動作幅度大，可持續整個左旋多巴的起效期，影響病人生活質量，嚴重者生活不能自理。本研究中PD病人并發異動癥的發生率為28.70%，與劉亙梁等^［10］報道的28.87%相近，均表明PD病人有較高的并發異動癥風險，故明確PD病人并發異動癥的危險因素，并構建可視化Nomogram風險預測模型，對臨床防治意義重大。

本研究經單因素分析共篩選出7個PD病人并發異動癥的影響因素，進一步多因素Logistic回歸分析發現，女性、運動不能-肌強直型、發病年齡較早、病程及左旋多巴使用時間較長、單日左旋多巴等效劑量較大均為PD病人并發異動癥的危險因素，Hochn-Yahr分級不是影響PD病人并發異動癥的因素。可能由于Hochn-Yahr分級僅反映PD活動障礙程度，異動癥的發生是多種基因、多種分子機制相互作用的結果，與PD用藥直接相關，故Hochn-Yahr分級與異動癥并發風險無明顯關聯。Hochn-Yahr分級是評價PD病人病情程度的重要指標之一^［11］，但其是否影響PD病人并發異動癥有待進一步研究明確。

基于以上6個危險因素構建PD病人并發異動癥的風險預測Nomogram模型，女性PD病人并發異動癥的OR值為2.309，在Nomogram模型中有36分的影響權重，分析可能是由于女性病人的體重較輕，若攝入同等劑量的藥物，每公斤體重左旋多巴含量較高，左旋多巴在體內生物利用度也高，進而導致異動癥發生風險升高。有研究顯示，異動癥與基因有關，女性多巴胺D₂受體遺傳多態性表達低于男性，因此在藥物反應、藥物動力學等方面均存在性別差異，女性異動癥發生風險較高^［12］。PD按照首發癥狀類型分為靜止性震顫型和運動不能-肌強直型，有研究顯示，相較于運動不能-肌強直為主型的PD病人，靜止性震顫型的PD病人運動損害輕，進展速度慢，原因可能是PD不同亞型有不同的形態學損傷模式^［13］。相關研究顯示，運動不能-肌強直型PD病人老年斑中核心成分Aβ水平較低，低水平的Aβ提示運動水平及認知功能的減退^［14］。運動不能-肌強直型在Nomogram模型中對PD病人并發異動癥有49分的影響權重，提示臨床應高度重視運動不能-肌強直型PD病人，通過合理、規范地應用左旋多巴藥物可降低異動癥發生風險。在Nomogram模型中發病年齡越早，其并發異動癥的風險權重越高，主要是由于年輕PD病人有較強的適應性，對左旋多巴的要求更大，多巴胺轉換率高，打破了多巴胺合成、儲存及釋放的平衡狀態，使突觸間隙多巴胺水平發生波動，易誘發異動癥。國外研究報道顯示，年輕發病PD病人較老年發病PD病人更早、更頻繁地出現異動癥^［15］。本研究中，PD病人病程、左旋多巴使用時間越長、單日左旋多巴等效劑量越大，在Nomogram中的評分越高。de Bie等^［16］研究顯示，病程與PD病人運動障礙密切相關，病程越長提示PD病人黑質的多巴胺能神經元減少越多，臨床癥狀進行性加重，藥物劑量增加，病人并發異動癥風險進一步增加。正常情況下，紋狀體多巴胺處于相對穩定的狀態，PD病人并發異動癥可能與非生理性的補充腦內多巴胺，即服用半衰期較短的左旋多巴及消化道對藥物的吸收情況導致的類似于脈沖樣刺激有關^［17-18］。左旋多巴使用時間越長、單日左旋多巴等效劑量越大、脈沖樣刺激的強度水平越高，病人并發異動癥的風險越高。因此，臨床治療中應盡量推遲使用左旋多巴治療，在顯著緩解病人癥狀的前提下使用最低劑量的左旋多巴以減少運動并發癥的發生風險。

本研究進一步對Nomogram模型進行內、外部驗證，運用Bootstrap法對Nomogram模型進行分析，建模組和驗證組Nomogram模型的C-index值分別為0.832，0.821，校準曲線和理想曲線擬合度均較好；ROC曲線結果顯示，建模組Nomogram模型預測PD病人并發異動癥的AUC為0.881［0.830，0.921］，敏感度為84.13%，特異度為84.97%；驗證組Nomogram模型預測PD病人并發異動癥的AUC為0.870［0.792，0.927］，敏感度為83.33%，特異度為84.62%。提示該Nomogram預測模型具有較好的預測效能；經決策曲線評估顯示模型可獲得較好的凈收益值。

因此，本研究構建可視化的Nomogram模型可簡單快捷地獲得PD病人并發異動癥的風險概率值，有助于醫護人員直觀分析各個影響因素對病人并發異動癥的風險權重，進行針對性干預以降低異動癥發生風險。綜上所述，女性、運動不能-肌強直型、發病年齡較早、病程及左旋多巴使用時間較長、單日左旋多巴等效劑量較大均為PD病人并發異動癥的危險因素。據此構建的Nomogram模型對PD病人并發異動癥具有較好的預測效能，可為臨床工作者防控PD病人并發異動癥提供參考。

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（本文編輯 薛妮）

引用信息 劉鵬，李靜波，楊爽.帕金森病并發異動癥的風險因素分析及預測Nomogram模型建立［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2025，23（2）：305-310.