奧希替尼聯合培美曲塞和順鉑一線方案治療晚期非小細胞肺癌的效果及安全性分析

【摘要】 目的：探討晚期非小細胞肺癌患者應用一線化療方案培美曲塞和順鉑治療同時加用奧希替尼的臨床效果。方法：于2021年1月—2023年6月淄博世博高新醫院接收的90例晚期非小細胞肺癌患者，遵循隨機數字表法分為對照組（給予培美曲塞聯合順鉑治療，45例）與觀察組（給予培美曲塞聯合順鉑治療的同時加用奧希替尼，45例）。比較兩組總緩解率、血清腫瘤標志物[癌抗原153（CA153）、甲胎蛋白（AFP）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）]、不良反應、6個月無進展生存率。結果：觀察組總緩解率為71.11%，比對照組的48.89%高，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組血清腫瘤標志物表達比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組血清CA153、AFP、VEGF、CYFRA21-1表達下調，且觀察組各指標的表達水平均比對照組低（Plt;0.05）。觀察組不良反應發生率為28.89%、6個月無進展生存率為51.11%，與對照組的22.22%、35.56%比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：晚期非小細胞肺癌患者聯合應用奧希替尼、培美曲塞與順鉑治療，能夠進一步下調血清腫瘤標志物表達，促進疾病緩解，并且未發生嚴重不良反應，安全性高。

【關鍵詞】 晚期非小細胞肺癌 奧希替尼 培美曲塞 順鉑 腫瘤標志物 不良反應

Efficacy and Safety of Osimertinib Combined with Pemetrexed and Cisplatin as First-line Regimen in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer/FENG Yuyan. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 0-044

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of first-line chemotherapy regimen Pemetrexed and Cisplatin combined with Osimertinib in advanced non-small cell lung cancer patients. Method： From January 2021 to June 2023， 90 patients with advanced non-small cell lung cancer admitted to Zibo Shibo High-tech Hospital were divided into control group （given Pemetrexed combined with Cisplatin， 45 cases） and observation group （given Pemetrexed combined with Cisplatin and Osimertinib， 45 cases）. The total response rate， serum tumor markers [cancer antigen 153 （CA153）， alpha fetoprotein （AFP）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， cytokeratin 19 soluble fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1）]， adverse reactions， and 6-month progression free survival rate were compared between the two groups. Result： The total remission rate in the observation group was 71.11%， which was higher than 48.89% in the control group （Plt;0.05）. Before treatment， there was no difference in the expression of serum tumor markers between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the expression of serum CA153， AFP， VEGF and CYFRA21-1 in the two groups were down regulated， and the expression levels of various indicators in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 28.89%， and the 6-month progression free survival rate was 51.11%， which had no statistical significance compared with 22.22% and 35.56% in the control group （Pgt;0.05）. Conclusion： In patients with advanced non-small cell lung cancer， the combination of Osimertinib， Pemetrexed and Cisplatin can further down-regulate the expression of serum tumor markers， promote disease remission， and no serious adverse reactions have occurred， with high safety.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Osimertinib Pemetrexed Cisplatin Tumor markers Adverse reactions

First-author's address： Oncology Division Ⅱ， Zibo Shibo High-tech Hospital， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.009

非小細胞肺癌是全球范圍內對人類生命安全威脅極大的一種肺癌類型，在所有肺癌患者中占85%左右[1]。化療仍是現代臨床延長非小細胞肺癌患者生存期的主要手段，尤其是以鉑類為基礎的化療方案，多為培美曲塞聯合順鉑，其中培美曲塞抗腫瘤作用強效，可抑制腫瘤細胞復制、生長，促使腫瘤細胞凋亡[2]；順鉑主要通過干擾腫瘤細胞DNA復制而起到抗腫瘤作用，具有廣泛的抗癌譜[3]。但晚期非小細胞肺癌患者受癥狀困擾和疾病長期折磨，體質欠佳，單一化療難以切實滿足臨床治療需要。隨著分子靶向治療研究深入，分子靶向藥物抗腫瘤機制逐漸成為現代臨床研究熱點。據調查，表皮生長因子受體（EGFR）基因改變在非小細胞肺癌患者群體中常見[4]。而奧希替尼為EGFR抑制劑，屬于第三代分子靶向藥，其抗腫瘤安全性與第一代、第二代分子靶向藥相似，但是其療效被證實更優[5]。故本研究納入90例晚期非小細胞肺癌患者給予對照分析，特此觀察培美曲塞聯合順鉑化療基礎上加用奧希替尼抗腫瘤效果，期望為患者改善預后提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2021年1月—2023年6月淄博世博高新醫院接收90例晚期非小細胞肺癌患者。入組標準：符合非小細胞肺癌診斷標準[6]，經胸部影像學技術電子計算機斷層掃描（CT）或/和磁共振成像（MRI）檢查、病理學檢查或/和細胞學檢查確診；腫瘤分期系統（TNM）Ⅲ、Ⅳ期[7]；18周歲及以上；生存時間預估≥6個月；無腫瘤轉移、浸潤；意識狀態良好，可正常配合治療；病歷及隨訪信息真實有效。排除標準：既往有過放化療史；免疫缺陷；血液病；合并其他惡性腫瘤；聽說讀寫能力障礙、精神疾病；懷孕妊娠女性；哺乳婦女；易過敏體質；心肝腎不全；中途轉院或因不耐受而被迫退出。遵循隨機數字表法將患者分為對照組（45例）、觀察組（45例）。患者均對本研究知情，并完整簽署同意知情書；本研究通過世博高新醫院的醫學倫理委員會審核（20200612）。

1.2 方法

對照組給予培美曲塞聯合順鉑治療，第1天，給予靜脈注射500 mg/m2培美曲塞[生產廠家：海南錦瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20143014，規格：0.5 g（以培美曲塞計）]；第1～3天，給予靜脈注射75 mg/m2順鉑[生產廠家：吉斯美（武漢）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20044945，規格：10 mg]。一個治療周期為21 d。持續3個治療周期結束后再評估療效。

觀察組在對照組的基礎上加用奧希替尼（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：國藥準字HJ20170167，規格：80 mg），口服，80 mg/次，1次/d。一個治療周期為21 d。持續3個治療周期結束后再評估療效。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）總緩解率。①完全緩解：瘤體消失，并且未發現新的瘤體；②部分緩解：瘤體比治療前縮小幅度超過30%；③穩定：瘤體比治療前縮小幅度雖不足30%，但增大幅度不足25%；④進展：瘤體比治療前增大幅度超過25%。總緩解率=完全緩解例數+部分緩解例數/總例數×100%[8]。（2）血清腫瘤標志物。于治療前后，常規穿刺外周靜脈，采集5 mL靜脈血化驗，以每分鐘3 000 r離心轉速，半徑11 cm，10 min后分離血清，經酶聯免疫吸附試驗測定癌抗原153（CA153）、甲胎蛋白（AFP）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。（3）不良反應。皮疹、腹瀉、食欲減退、排便異常、嘔吐。（4）預后。療程結束之后進行為期6個月的動態隨訪，記錄無進展生存人數，6個月無進展生存率=（組內6個月無進展生存例數/組內總例數）×100%。

1.4 統計學處理

運用統計學軟件SPSS 22.0統計分析所得數據，其中總緩解效率、不良反應發生率、6個月無進展生存率均為計數資料，用[例（%）]形式描述，組間行字2檢驗；CA153、AFP、VEGF、CYFRA21-1均為計量資料，符合Shapiro-Wilk檢驗結果的正態分布要求，用（x±s）形式描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。當Plt;0.05時，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男27例、女18例；年齡33～72歲，平均（52.53±6.77）歲；Ⅲ期19例、Ⅳ期26例。觀察組男28例、女17例；年齡31～73歲，平均（52.55±6.76）歲；Ⅲ期20例、Ⅳ期25例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組總緩解效率比較

觀察組總緩解率為71.11%，高于對照組的48.89%，差異有統計學意義（字2=4.629，P=0.031），見表1。

2.3 兩組血清腫瘤標志物表達比較

治療前，兩組血清腫瘤標志物表達比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CA153、AFP、VEGF、CYFRA21-1表達下調，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.525，P=0.468），見表3。

2.5 兩組6個月無進展生存率比較

觀察組6個月無進展生存率為51.11%（23/45），對照組6個月無進展生存率為35.56%（16/45），兩組比較差異無統計學意義（字2=2.217，P=0.136）。

3 討論

非小細胞肺癌的發生與吸煙、被動吸煙、職業暴露、家族史有關[9]，并且隨著年齡增長，本病的發病趨勢逐年遞增，給患者家庭及社會帶來了沉重負擔[10]。由于非小細胞肺癌早期癥狀隱匿，以致于多數患者確診之時已步入晚期，錯過最佳手術根治時機，只能通過化療抑制腫瘤細胞增殖，從而輔助患者延長生存時間[11]。但是晚期非小細胞肺癌患者受病痛折磨，體質差，加之頻繁治療，易影響化療效率，削弱遠期獲益。近年來，分子靶向藥物抗腫瘤精準性較高而逐漸成為肺癌治療優選，尤其是奧希替尼，作為一種新型的分子靶向藥物，對于EGFR基因突變的非小細胞肺癌十分敏感[12]。本研究中，觀察組總緩解率為71.11%，高于對照組的48.89%（Plt;0.05）。究其原因為，培美曲塞能夠通過干擾葉酸代謝途徑、降低胸腺嘧啶核苷及嘌呤活性等多靶點抑制腫瘤細胞DNA合成，減緩或阻斷腫瘤細胞增殖、生長，進而使其凋亡[13]；多種含有鉑類藥物中，順鉑為首選，可破壞腫瘤細胞DNA，削弱腫瘤細胞生長能力，與培美曲塞聯合應用，可起到一定的增效作用[14]。腫瘤細胞生物學不同于正常細胞，而奧希替尼能夠根據這一特性，給予有目的的、針對性的靶點根除，從而減弱腫瘤細胞增殖能力，誘導腫瘤細胞凋亡，協同培美曲塞、順鉑增強抗腫瘤敏感性，提高臨床療效[15]。

CA153是與肺癌相關的一個特異性腫瘤標志物，經腺體分泌的一種多形上皮黏蛋白，其表達升高可衡量病情嚴重程度[16]；AFP是在肝細胞中合成的一種特殊蛋白質，當非小細胞肺癌發生、發展時，AFP合成大量增加，使血清AFP表達上調[17]；VEGF可活化下游細胞信號傳導通路，促進惡性腫瘤進一步發展[18]；CYFRA21-1在肺上皮細胞內廣泛分布，當肝細胞惡變，便會釋放大量CYFRA21-1入血，使其表達上調[19]。本研究中，兩組治療后的血清CA125、AFP、VEGF、CYFRA21-1表達下調，且觀察組治療后均比對照組低（Plt;0.05）。究其原因為，奧希替尼內含丙烯酰胺基，可結合EGFR的ATP位點C797，進而生成不可逆的共價鍵，切斷下游信號傳導通路，以抑制腫瘤細胞生長；同時還可以促使EGFR基因突變細胞降解，下調血清腫瘤標志物表達，干擾腫瘤細胞轉移，間接使其壞死凋亡[20]。最后，觀察組的不良反應發生率為28.89%、6個月無進展生存率為51.11%與對照組的22.22%、35.56%比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。這可能與本研究觀察隨訪時間短、樣本納入量少有關，未來臨床研究中，有必要延長動態隨訪時間、增加觀察樣本量給予進一步論證。

綜上，晚期非小細胞肺癌患者應用奧希替尼聯合培美曲塞和順鉑一線方案治療具有確切療效，能夠促使血清腫瘤標志物水平表達下調，并且用藥安全性高。

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（收稿日期：2024-06-03） （本文編輯：田婧）