急性缺血性腦卒中病人中醫證型與神經血管單元損傷及預后的關系研究

摘要目的：探討急性期缺血性腦卒中（AIS）病人的中醫證型分布及其與神經血管單元（NVU）損傷、AIS預后之間的關系，從微觀辨證的角度闡明中醫證型與AIS的關系。方法：選取2021年6月—2023年6月于西安市中醫醫院腦病科就診的130例AIS病人作為研究對象，采集四診信息進行中醫證型判定。采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評價病人入院時、7d、14d及3個月時的神經缺損程度。利用酶聯免疫吸附法（ELISA）法檢測血清中NVU損傷生物學標志物[血管內皮生長因子A（VEGF-A）、緊密連接蛋白（Occludin）細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、水通道蛋白4（AQP4）、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α） 、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-4（IL-4）]水平。使用改良Rankin評分（mRS）評估病人臨床預后情況。探討不同中醫證型與NVU損傷及預后的關系。結果：130例AIS病人男女比例為 ，主要中醫證型依次為風痰瘀阻證（ 43.08% 、氣虛血瘀證（ 29.23% ）、痰熱腑實證（ 13.08% ）、風火上擾證（ 8.46% 、陰虛風動證 （6.15% ）。男性病人以風痰瘀阻證最多（ 45.57% ），女性病人以氣虛血瘀證最多（ 43.15% ）。風火上擾證病人入院后7d、14dNIHSS評分與入院時的差值明顯高于其他證型（ Plt;0.05 ；風痰瘀阻證病人血清VEGF-A、Occlaudin、ICAM-1、AQP4水平較痰熱腑實證、陰虛風動證差異顯著（ Plt;0.05 ），氣虛血證病人血清VEGF-A、ICAM-1水平較陰虛風動證差異顯著，Occlaudin、AQP4水平較痰熱腑實證、陰虛風動證差異顯著（ ）;風火上擾證、痰熱腑實證病人血清IL- |β 、TNF- -α 、IL-4水平較氣虛血瘀證、陰虛風動證差異顯著 Plt;0.05 ）;風火上擾證、痰熱腑實證病人預后優于其他證型（ Plt;0.05 。結論：風痰瘀阻證是AIS最常見的中醫證型，不同證型神經功能缺損的改善情況在早期有明顯不同，在恢復期無明顯差異，以標實為主的證型在早期神經功能缺損的恢復和短期預后方面優于以本虛為主證型，提示血清NVU損傷生物學標志物水可能為AIS的中醫辨證分型提供可量化參考。

Keywordsacute ischemic stroke;traditional Chinese medicine syndrome types; neurovascular unit; prognosis

急性缺血性腦卒中（acuteischemicstroke，AiS）是各種原因引起的腦部血流供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧、壞死，從而引起一系列神經功能障礙[1]。AIS約占全球腦卒中的 71% ，也是腦卒中死亡的首要原因[2]。其病理機制復雜，臨床治療方法多樣，預后影響因素較多，如病情嚴重程度和診斷時間等[3]。目前，西醫治療AIS不能完全滿足臨床需要，而中醫辨證施治在AIS的治療與預防中發揮重要作用，所謂“辨清則治明”，準確的辨證對深人理解AIS的病理機制及病人預后至關重要[4]。AIS的病理機制主要包括腦血流灌注減少和缺血再灌注損傷，腦神經血管單元（neurovascularunit，NVU）在AIS發病機制中發揮作用關鍵[5]。然而，迄今為止，對于AIS不同中醫證型下NVU功能的差異研究尚相對有限。因此，本研究旨在探討AIS病人不同中醫證型在NVU損傷及近期預后方面的表現差異，以期為臨床治療提供科學依據。

1資料與方法

1.1 病例來源

選取2021年6月—2023年6月于西安市中醫醫院腦病科就診的130例AIS病人作為研究對象，其中，男79例，女51例；年齡 42～84（67.14±10.26） 歲；合并高血壓50例，糖尿病44例，高脂血癥87例；吸煙史59例，飲酒史54例。本研究經醫院倫理委員會審批通過（No.LLSCPJ2022074）。所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，癥狀表現為面部、一側肢體無力或麻木等、持續數小時；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分為 4～8 分，頭顱CT或磁共振成像（MRI）見腦梗死病灶，梗死部位符合雙側大腦中動脈分布區。中醫診斷標準參照《中風病中醫診斷，療效評定標準》，由兩名腦病科主治醫師同時進行中醫辨證，辨證不一致時將由上級醫師最終判定。證候分型包括風火上擾證、風痰瘀阻證、痰熱腑實證、氣虛血瘀證、陰虛風動證。

1.3納入與排除標準

納入標準：符合西醫及中醫診斷標準；性別不限，年齡 gt;18 歲；自愿參與本次研究，并簽署知情同意書者。排除標準：不符合上述納入標準或臨床資料不全者；中醫癥狀不顯著，或兼夾證過多者；合并腦外傷、腦出血及其他腦部疾病者；安裝心臟起搏器者；患有精神疾病或嚴重的呼吸、造血系統、心、肝、腎等原發疾病者。

1.4 治療方案

病人入院后48h內給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司生產，規格：每片 100mg 口服，每日150～300mg ，同時給予營養神經、改善循環、預防并發癥等常規治療，各中醫證型不予特殊處理。

1.5 觀察指標

1.5.1 神經缺損程度評估

分別于入院72h內（入院時）7d、14d及3個月時采用NIHSS量表評價病人神經缺損程度，包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視，總分值為42分，得分越高神經功能缺損越重。

1.5.2NVU損傷生物學標志物檢測

病人禁食8h后采集靜脈血 6mL ，離心后取上清液，置于一20℃冰箱保存待測，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）法檢測NVU損傷生物學標志物，包括血清血管內皮生長因子（VEGF）-A、緊密連接蛋白（Occludin）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水通道蛋白4（AQP4）、白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF） -α 、IL-10、IL-4水平。

1.5.3 預后評估

分別于病人入院當天及3個月時進行改良Rankin量表（mRS）評分，根據mRS評分評定病人臨床預后，得分 0～2 分為預后良好， 3～6 分為預后不良，計算預后良好發生率。

1.6 統計學處理

采用SPSS26.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數士標準差 表示，采用t檢驗。定性資料以例數、百分比 （% 表示，采用 x² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1中醫證型及性別、年齡分布情況

130例AIS病人中，男性79例（ 60.77% ），女性51例 39.23% ），男、女比例為 。中醫證型以風痰瘀阻為主（ 43.08% ），其次為氣虛血瘀（ 29.23% ）痰熱腑實證（ 13.08% ）風火上擾證（ 8.46% ）、陰虛風動證（ 6.15% ）。男性以風痰瘀阻證居多（ 45.57% ），女性以氣虛血瘀證為主（ 43.15% ）。病人年齡分布在 42～84 歲， 40～50 歲病人30例（ 20.08% ，風痰瘀阻證最多；51～60 歲病人32例（ 24.62% ），風痰瘀阻證最多； 61～ 70歲病人33例（ 25.38% ，風痰瘀阻證最多； 71～80 歲病人27例（ 20.77% ，氣虛血瘀證最多；80歲以上病人8例 6.15% ），氣虛血瘀證最多。詳見表1。

2.2 不同中醫證型病人NIHSS評分變化

各證型病人人院時NIHSS評分情況為：痰熱腑實證 gt; 風痰瘀阻證 gt; 風火上擾證 gt; 氣虛血瘀證 gt; 陰虛風動證；入院后7d、14dNIHSS評分與入院時的差值相比，風火上擾證差值最大，其次為痰熱腑實證、風痰瘀阻證、氣虛血瘀證、陰虛風動證；風火上擾證7d、14dNIHSS差值明顯高于風痰瘀阻證、氣虛血瘀證和陰虛風動證（ Plt;0.05 ），其余證型兩兩比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） ；不同中醫證型病人人院后3個月NIHSS評分與人院時的差值比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。詳見表2。

2.3不同中醫證型病人VEGF-A、Occlaudin、ICAM-1、AQP4水平

風痰癡阻證VEGF-A、ICAM-1水平最低，風痰阻證與痰熱腑實證、陰虛風動證比較，差異有統計學意義C Plt;0.05 ，氣虛血癡證與陰虛風動證比較，差異無統計學意義（ Plt;0.05） ；氣虛血瘀證Occlaudin水平最低，AQP4水平最高，氣虛血瘀證、風痰瘀阻證與痰熱腑實證、陰虛風動證比較，差異無統計學意義（ Plt;0.05） 。詳見表3。

2.4不同中醫證型病人IL-1 β 、TNF -a 、IL -10 、IL-4水平痰熱腑實證IL-1β水平最高，痰熱腑實證、風火上擾證與氣虛血淤證、陰虛風動證比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05） ；風火上擾證TNF- 、IL-4水平最高，風火上擾證、痰熱腑實證與氣虛血瘀證、陰虛風動證比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05） ），痰熱腑實證IL-10水平最高，各證型兩兩比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。詳見表4。

2.5 不同中醫證型病人預后情況

各證型病人入院后3個月 mRS≤3 分的病例數與入院時的差值相比，風火上擾證差值最大，其次為痰熱腑實證、氣虛血瘀證、風痰瘀阻證、陰虛風動證，風火上擾證差值明顯高于風痰瘀阻證、氣虛血瘀證、陰虛風動證，差異有統計學意義（ Plt;0.05） ，痰熱腑實證差值明顯高于風痰瘀阻證、陰虛風動證，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。詳見表5。

3討論

AIS在中醫學中歸屬于“中風\"范疇，其主要癥狀包括猝然昏仆，不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言語不利等[8]。該病病機為本虛標實，氣血虧虛為本，瘀血、肝風為標；發病直接樞機為氣血逆亂；致病因素復雜，臨床表現多樣[9]。本研究資料顯示，AIS病人的中醫證型比例由高到低依次為風痰瘀阻證、氣虛血瘀證、痰熱腑實證、風火上擾證、陰虛風動證。張利丹等[\"°]對2558例AIS病人的中醫證型分析發現，氣虛血瘀證和風痰瘀阻證占比最高。范文才等[研究顯示，AIS中醫證型以風痰瘀阻證、氣虛血瘀證和痰熱腑實證最為多見。本研究結果與已有資料基本一致，其中風痰瘀阻證最為常見。內經云：“諸風掉眩，皆屬于肝”，肝風內動，生風動血，則引發中風；肝病傳脾，應先實脾，而“脾為生痰之源”；本研究為中老年人，素體陰陽失調、肝腎不足為虛證，正是體現了中風病急性期以風、痰、瘀為主的病理因素[12-13]

本研究130例AIS病人NIHSS評分結果顯示，各證型病人入院時無統計學差異，表明不同證型病人雖然臨床癥狀不同，但病情嚴重程度無顯著相關性。在西醫常規治療后，后續隨訪觀察發現，各證型病人在恢復期的NIHSS評分無明顯差異，而在急性期存在明顯差異。具體表現為人院后7d和14d，風火上擾證病人NIHSS評分改善程度明顯優于風痰瘀阻證、氣虛血淤證和陰虛風動證，然而在3個月時，各證型改善程度基本一致。這提示AIS急性期各中醫證型病人在神經功能缺損的康復情況上存在差異，但這種差異在恢復期不明顯。通過mRS評分對不同中醫證型病人進行近期預后評估，本研究發現風火上擾證預后良好率的提高程度明顯優于風痰癡阻證、氣虛血瘀證、陰虛風動證，而痰熱腑實證明顯優于風痰瘀阻證、陰虛風動證。AIS病性為本虛標實，氣血虧虛、肝腎不足與病人年齡、長期過度勞累相關，因此在短期內難以改善。然而風、火、痰、瘀等病理因素去除速度較快，因而恢復較快，近期預后相對較好。

NVU主要由神經元、膠質細胞、細胞外基質及血腦屏障（BBB）構成，各組分互相關聯，共同維持著中樞神經系統的穩態[14]。AIS發作時，腦組織缺血缺氧狀態使Occlaudin等緊密連接蛋白重新分布，ICAM-1表達下降，使BBB通透性增加，進而進一步加劇了腦缺血和缺氧，導致神經細胞的死亡[15-16]。BBB功能障礙隨之誘導AQP4表達上調，進而導致腦細胞內水腫[17]。同時，小膠質細胞會釋放炎性介質IL-1β、TNF- ?α 、IL-4等，內皮細胞受炎癥介質刺激，誘發急性炎癥反應[18-19]。受損神經元在缺氧和炎癥條件下釋放VEGF作為“求救\"信號，VEGF是一類腦內血管神經素，可參與血管內皮細胞增殖和腦微血管生成，減少神經元死亡[20-21]。本研究結果顯示，風痰瘀阻證、氣虛血瘀證病人血清VEGF-A、Occlaudin、ICAM-1、AQP4水平較其余證型差異顯著，痰熱腑實證、風火上擾證IL-1β、TNF-α、IL-4水平較其余證型差異顯著。分析原因，氣虛血證病人由于氣血不足導致腦組織供氧不足，同時瘀血凝滯導致血液循環減緩，進而引起腦供血不足。而風痰瘀阻證病人體內痰濕積聚，痰瘀互結，容易導致血液循環障礙，氣血和津液無法上榮于腦，導致腦組織缺血缺氧，加重了NVU功能的損傷。而風火上擾證和痰熱腑實證病人體內熱邪較盛，但正氣未衰，正邪相爭劇烈，因此全身炎癥反應更為嚴重，導致NVU功能損傷程度相對較輕，預后較好。

本研究初步揭示了AIS不同中醫證型與近期預后及NVU功能損傷的關系。結果表明AIS以風痰阻證型最為常見，不同證型的病人在神經功能缺損的改善情況上在急性期有明顯的差異，但在恢復期則無明顯差異。風火上擾證和痰熱腑實證病人近期預后良好，與血清中NVU損傷生物學標志物水平密切相關。然而，本研究受樣本量較小的限制，未來研究需進一步全面、深入地探討關于中醫證候微觀指標的研究，這將為AS的病證結合模式提供新的研究思路，從而更科學的指導臨床治療。

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（本文編輯鄒麗）