山楂提取物調控高脂小鼠T細胞免疫及脂代謝的作用機制研究

AbstractObjective：ToxplorethemechanismofhawthoextractregulatingTcelimmunityandiidmetabolisminhyperideic mice.Methods：Sixty healthymale6-weekoldspecicpathogenic（SPF）gradeC57BL/6Jmicewereadaptivelyraisedforoneweekand thenrandomly divided into the normal control group，high-fat diet（HFD） group，HFD + high-dose hawthorn extract group，HFD+mediumdosehawthomextractgroup，HFDlow-dosehawthomextractgroupandHFDatorvastatingroup.Thenormalcontrolgroupwasgiven ordinary feed andraised normaly for8weeks，while the mice in the HFDgroup were fed with high-fatfeed powered by 60% fat for 8 weks.MiceintheHFDhigh-dosehawthomextractgroup，HDmedium-dosehawthomextractgroup，ndHFDlow-dosehawthom extract group were gavaged with 5.2，2.6，and 1.3g/kg hawthorn extract，respectively after 4weeks of high-fat rearing，once a day.Mice in theatorvastatin groupwere given oraladministration of atorvastatinat a dose of 10mg/kg bygavageafter4weeksof high-fat feeding， onceaday.Thecontrolgroupandthe HFDgroupweregavagedwiththesamevolumeof normalsalineatthesamevolume.The intervention period was 4weeks.The mRNA and protein expression levels of CD₃₆ and peroxidase proliferation-activated receptor γ （PPARγ） weredetected by WestemBlotand reverse transcription polymerasechain reaction（qRT-PCR）.Flowcytometry was used to detecthepropiosa）el）neli mice.Results：Compared with the normal group，the body weight of mice in the HFD group increased Plt;0.01 ）;theexpression levels of CD₃₆ ， PPARγ mRNA，proteinincreased Plt;0.01 ）;the proportionof Th17 cels in the spleen increased，and the percentages of Treg and Tfhcells increased（ Plt;0.01 ）.Compared with the mice in the HFD group，the expression levelsof CD₃₆ PPARγ mRNA，and protein inthe model groupmice intervenedwith hawthornextractand atorvastatindecreased Plt;0.01 ），thepercentagesofTregandTfhcellsincreased （Plt;0.01） ，andthepercentageofTh17celsdecreased Plt;0.01 ）.Theeffect of the HFD+high-dose hawthorn extract group and the atorvastatin group were significant（ Plt;0.05 or Plt;0.01 ）.Conclusion：Hawthorn extract can improve the imbalance of Treg，Th17 and Tfh cellsand the expression of CD₃₆ PPARγ receptors in mice with dyslipidemiamodels.Lipid regulation by hawthorn extract may be related to T-cell immunity and lipid metabolism differentiation.

Keywordsdyslipidemia;Tcellimmunity; hawthorn extract; peroxisome proliferator-activated receptor γ; experimental study

心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）仍是全球首位死亡原因，據世界衛生組織統計，約13的病人死于CVD，是當今嚴重危害人類健康的疾病之-[1]。血脂異常（dyslipidemia）是引發CVD的主要致病性危險因素[3]，其發生發展會增加CVD的發病率與死亡率，有效防治血脂異常有助于減少CVD風險人群的不良心血管事件，提高病人的生活質量。當前西醫一線調脂藥物為他汀類藥物，但在長期應用于臨床的同時會產生肌痛、肝腎功能損害等不良反應[45]，因此探討藥食同源的藥物以調脂是一個較好的解決方法。

山楂為薔薇科植物山里紅或山楂的干燥成熟果實，是我國傳統藥食兩用植物，具有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂功效。現代研究發現，山楂含有的黃酮類、三萜皂苷類等活性成分可以調節機體炎性細胞因子表達及免疫調節活性，對于改善血脂異常等慢性炎癥性疾病有著積極的意義[。其中，山楂乙醇提取液能夠緩解Caco-2細胞中腫瘤壞死因子 -a（TNF-α） 誘發的腸上皮屏障缺陷從而抑制炎癥反應；山楂提取物能夠抑制長期高熱量飲食（high-caloriediet，HCD）大鼠總膽固醇（TC）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）活性，減輕一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）及氧化應激帶來的不良反應[8]。

血脂異常作為一種慢性炎癥性疾病，不僅導致血清TC、三酰甘油（TG）、LDLC和HDL-C失衡，還涉及多種免疫細胞的協同作用，特別是T淋巴細胞亞群[9]，如調節性T細胞（Treg）抑制輔助性T細胞（Th17）、濾泡輔助性T細胞（Tfh）及自身免疫反應。研究表明，T淋巴細胞在血脂異常、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病的防治中發揮著重要作用，其通過互相協調能夠產生免疫應答，清除外來病原體，維持機體正常的免疫功能[10]。本研究建立高脂飲食小鼠模型，從T細胞免疫及脂代謝角度探討山楂提取物調控血脂代謝異常的科學內涵，為山楂提取物防治血脂異常、動脈粥樣硬化性心臟病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）、糖尿病等慢性炎癥疾病提供實驗基礎和臨床依據。

1材料與方法

1.1 實驗動物

健康雄性6周齡無特定病原體（SPF）級C57BL/6J小鼠60只，體質量 20±2）g ，由遼寧長生生物技術股份有限公司提供，許可證號：SCXK（遼）2020-0001，明（12h）/暗（12h）交替下飼養，空氣流通，自由進食、飲水，預適應1周。本研究經醫院倫理委員會審批通過（No.2023012）。

1.2 藥物

山楂提取物（制備方法：稱取山楂藥材 1000g ，以10倍水煎煮2次，每次1h，合并濾液濃縮至 1000mL 定容，為山楂提取物組的供試液。每毫升供試液相當于1g原藥材，于 4^°C 冰箱中保存。使用前，加入蒸餾水配置成高、中、低劑量山楂提取物組（按生藥量計），由遼寧中醫藥大學附屬醫院制劑室提供（安徽省普仁中藥飲片有限公司，生產批號：2212022），阿托伐他汀鈣片（麥克林，批號：A801644）。

1.3實驗試劑及儀器

1.3.1 試劑

實時熒光定量聚合酶鏈式反應（real-timequantitativePCR，qRT-PCR）檢測基因試劑盒：TRlpure（RP1001，北京BioTeke公司）、BeyoRTIMMLV反轉錄酶（D7160L，上海碧云天公司）、RNaseinhibitor（RP5602，北京BioTeke公司） .2x TaqPCRMasterMix（PC1150，北京Solarbio公司）、SYBRGreen（SY1020，北京Solarbio公司）。蛋白免疫印跡法（WesternBlot）檢測試劑盒：全蛋白提取試劑盒（WLA019）、二喹啉甲酸法（BCA）蛋白濃度測定試劑盒（WLA004）、十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDSPAGE）凝膠快速制備試劑盒（WLA013）、過氧化物酶增殖活化受體 γ （PPARy）抗體（WL01800）、 CD₃₆ 抗體（WL02390）、羊抗兔IgG-HRP（WLA023）、內參抗體 β -actin（WL01372）均購自中國wanleibio公司。APCanti-mouse CD₃（70- F21003A03）、PEanti-mouse CD₄ （F21004A02）、APCAnti-MouseFoxP3（F21FP303）均購自中國聯科生物公司。FITCanti-mouse IFN-γ（貨號：505805，Biolegend）、APCCD279 MonoclonalAntibody（17-9981-80，美國Thermo）、Alexa FluorlL-4 Monoclonal Antibody（53-7041-80，美國Thermo）。

1.3.2 儀器

流式細胞儀（NovoCyte，美國Agilent公司）、微量移液器（Proline，蘇州BIOHIT公司）、紫外可見分光光度計（UV752N，上海佑科公司）、超速冷凍離心機（H-2050R，湖南湘儀公司）真空干燥箱（DZF-6050，上海SYSBERY公司）紫外分光光度計（NANO2000，美國Thermo公司）熒光定量PCR儀（Exicycler96，韓國BIONEER公司）、水平搖床（WD-9405B）、電泳儀（DYY-7C）、轉移槽（DYCZ-40D）、雙垂直蛋白電泳儀（DYCZ-24DN）均購自北京六一公司，酶標儀（ELX-800，美國BIOTEK公司）、電熱恒溫培養箱（DH36001B，天津泰斯特公司）。

1.4實驗方法

1.4.1 分組與造模

60只雄性6周齡C57BL/6J小鼠經適應性飼養1周后隨機分為正常對照組、高脂飲食（HFD）組、 HFD+ 高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組、HFD + 低劑量山楂提取物組、HFD + 阿托伐他汀組。正常對照組小鼠給予普通飼料正常飼養8周，HFD組小鼠給予 60% 脂肪供能高脂飼料喂養8周。HFD十高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組、HFD + 低劑量山楂提取物組小鼠在高脂飼養4周后，分別灌胃 5.2，2.6，1.3，9/kg 山楂提取物，每日1次;阿托伐他汀組小鼠在高脂飼養4周后灌胃 10mg/kg 阿托伐他汀，每日1次；正常對照組與HFD組同時以等量生理鹽水灌胄，十預周期為4周。8周后，腹主動脈取血，收集脾臟、心臟組織，進行后續實驗。

1.4.2 觀察指標及方法

1.4.2.1 取材方法

取材前，禁食 12h ，正常飲水，取材當天稱重，用1% 戊巴比妥鈉麻醉小鼠，從腹主動脈取血。取小鼠脾臟、心臟組織切成小塊，用 4% 的多聚甲醛進行固定，冷凍保存于一 80^°C 。

1.4.2.2 CD₃₆ 和 PPARγ mRNA表達檢測

采集心臟組織細胞后，TrizoI法提取總RNA，離心柱法提取總RNA，逆轉錄合成cDNA，進行qRTPCR擴增， 95°C5min ， 95^°C 10 s， ， ，共40個循環。利用SYBRGreenMaterMix試劑對清道夫受體 CD₃₆mRNA 和 PPARγ mRNA水平進行定量檢測， 2^-ΔΔCT 法進行分析。引物序列見表1。

1.4.2.3WesternBlot法檢測 CD₃₆ 和 PPARγ 蛋白表達

收集細胞，加入組織蛋白裂解液，充分研磨后于冰上靜置 5min . 4^°C ， 12 000r/min ，離心 10min ，取上清液。BCA蛋白濃度測定試劑盒對蛋白進行定量檢測。加入上樣緩沖液， 100^°C 變性 5min ，每組按照 20μg 電泳， 80∨.2.5h 恒壓電泳， 80V 恒壓濕轉 ，再將蛋白轉印到聚偏二氟乙烯膜（PVDF）上， 5% 脫脂奶粉封閉1h，一抗稀釋到 1：300 后， 4^°C 搖床孵育過夜，TrisHCI緩沖鹽溶液（TBST）洗滌4次，每次 5min 。 1：5000 進行二抗稀釋，孵育 45min 后，TBST洗滌6次，每次 5min 。利用增強化學發光法（ECL）法顯色，凝膠成像分析系統采集圖像，分析其條帶灰度值。

1.4.2.4 流式細胞術檢測小鼠脾臟組織Treg、Th17、Tfh淋巴細胞比例

取小鼠新鮮脾臟，研磨后經 濾網過濾，將紅細胞裂解液加入其中，配制成 500μL 的細胞懸液。加入 500ng/mL 離子霉素， 50ng/mL PMA， 3mg/mL 布雷菲德菌素A刺激細胞6h，洗滌細胞后，分別加入5μLCD₃ 抗體 .5μLCD₄ 抗體、 .0.13μLCD₂₅ 抗體、 0.5μg CXCR5抗體和 1μg 的PD-1抗體， 4^°C ，進行避光孵育30min ，采用固定破膜工作液處理后，分別加入 5μL Foxp3抗體及 0.25μg 的白細胞介素（IL）-17A抗體，4^°C ，進行避光孵育 30min ，用流式細胞儀分別對TregL （CD₄⁺CD₂₅⁺FO×p3⁺） 廣、 Th17（CD₃⁺CD₄⁺|L-17A⁺ ）、Tfh中 CD₄⁺CXCB5+PD-1⁺ 細胞比例進行檢測。

1.5 統計學處理

采用SPSS20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數 ± 標準差 表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組比較采用獨立樣本t檢驗。定性資料以例數、百分比 （% 表示，采用 x² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1山楂提取物對小鼠體質量的影響

第8周，比較各組小鼠體質量，結果顯示，與正常對照組相比，HFD組小鼠體質量明顯增加（ Plt;0.01） ;與HFD組小鼠相比，HFD + 高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組、HFD + 低劑量山楂提取物組小鼠體質量有所降低，且HFD + 高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組效果顯著（ Plt; 0.01）。詳見圖1。

2.2山楂提取物對小鼠 CD₃₆ mRNA和 PPARγ mRNA水平變化的影響

與正常對照組相比，HFD組模型小鼠 PPARγ mRNA、 CD₃₆ mRNA表達明顯上升（ Plt;0.01 ）；與HFD組小鼠相比，HFD + 高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組與HFD + 阿托伐他汀組小鼠CD₃₆ mRNA和 PPARγ mRNA表達明顯減少（ Plt; 0.01）。詳見圖2。

（A為各組小鼠PPARγmRNA表達比較；B為各組小鼠 CD₃₆ mRNA表達比較。a為正常對照組;b為HFD組;c為HFD + 高劑量山楂提取物組;d為HFD + 中劑量山楂提取物組；e為HFD十低劑量山楂提取物組;f為HFD十阿托伐他汀組。與正常對照組相比， ?Plt;0.01 ；與HFD組相比，# Plt;0.01 ）

2.3山楂提取物對各組小鼠 CD₃₆ 蛋白和PPARγ蛋白表達水平變化的影響

與正常對照組相比，HFD組小鼠PPARγmRNA、CD₃₆ mRNA表達顯著增加（ Plt;0.01 ；與HFD組小鼠比較，HFD + 高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組、HFD + 阿托伐他汀組小鼠 CD₃₆ 蛋白、PPAR_Y 蛋白表達顯著降低（ Plt;0.01 ）。詳見圖3、圖4。

2.4山楂提取物對各組小鼠脾臟組織Th17、Treg、Tfh細胞比例的影響

與正常對照組相比，HFD組小鼠脾臟Th17比例明顯上調（ Plt;0.01 ），Treg、Tfh比例明顯下調（ Plt;0.01） ；與HFD組小鼠相比，HFD + 高劑量山楂提取物組、HFD + 中劑量山楂提取物組與HFD + 阿托伐他汀組Th17細胞比例下降（ Plt;0.01 ），Treg、Tfh細胞比例上升 Plt;0.01. 。詳見圖 5～ 圖10。

（A為各組小鼠 CD₃₆ 蛋白表達條帶圖；B為各組小鼠PPARγ蛋白表達條帶圖。

a為正常對照組;b為HFD組;c為HFD+高劑量山楂提取物組;d為HFD+中劑量山楂提取物組；e為HFD + 低劑量山楂提取物組；f為HFD十阿托伐他汀組）

a為正常對照組;b為HFD組;c為HFD+高劑量山楂提取物組;d為HFD+中劑量山楂提取物組；e為HFD + 低劑量山楂提取物組；f為HFD + 阿托伐他汀組。與正常對照組相比，* Plt;0.01 ；與HFD組相比，# Plt;0.01 ）

圖4各組小鼠 CD₃₆"和PPARγ蛋白表達比較

（A為正常對照組;B為HFD組;C為HFD十高劑量山楂提取物組；D為HFD + 中劑量山楂提取物組；E為HFD十低劑量山楂提取物組；F為HFD + 阿托伐他汀組。與正常對照組相比， ?Plt;0.01 ；與HFD組相比，# Plt;0.01 ）

（A為正常對照組；B為HFD組；C為HFD + 高劑量山楂提取物組；D為HFD + 中劑量山楂提取物組；E為HFD十低劑量山楂提取物組；F為HFD十阿托伐他汀組。與正常對照組相比， ?Plt;0.01 ；與HFD組相比，# Plt;0.01 ）

3討論

血脂異常作為臨床常見的脂質代謝紊亂性疾病，與腦血管疾病、ASCVD、糖尿病等多種疾病的發生發展密切相關。《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，血脂異常發病率逐年升高，我國40歲以上居民血脂異常患病率達 43% 。在引發血脂異常的諸多因素中，高脂飲食是導致脂蛋白代謝不平衡的重要因素。近年來，隨著人民物質生活水平的提高，飲食結構發生了很大的變化。同時大量研究顯示，長期高脂飲食會刺激炎癥反應，誘發機體代謝紊亂，進而導致肥胖、冠心病、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病等一系列代謝性疾病的發生[12-14]

中醫古籍對于“血脂異常”雖無直接論述，但不乏相關記載，如《靈樞·衛氣失常》云：“人有肥、有膏、有肉”“脂者，其血清，氣滑少”。這里的“膏”“脂”與現代醫學中提到的脂質相似。此外《素問·通評虛實論》中也提到：“凡治消、仆擊肥貴人則高粱之疾也”，指出了飲食不節不僅與血脂異常的發病密切相關，還會導致消渴病、中風、半身不遂等諸多疾病的產生。過食肥甘厚味，飲食不節，日久則會傷及中焦，致使脾失健運，聚濕生痰，進而影響“膏脂”代謝，形成血脂異常。中醫學認為，血脂異常按臨床癥狀歸于“痰飲”“血瘀”“眩暈\"等范疇，主要由痰、熱、瘀、滯所致，與肝、脾、腎失調密切相關，屬本虛標實之證，臨床治療上針對其病機，多采用活血化瘀、補益肝腎、健脾益氣、消食化痰等方法。

山楂為薔薇科植物山里紅（CrataeguspinatifidaBge.var.major N.E.Br.）或 山 楂（Crataegus pinnatifida Bge.）的干燥成熟果實，始載于《本草經集注》，其味酸、甘，性微溫，歸脾、胃、肝經，功效消食健胃、行氣散、化濁降脂，具有抗動脈粥樣硬化、抗肝損傷、降血脂、抗炎、抗氧化應激的作用[15]。山楂作為藥食同源的代表之一，具有藥源廣、毒性小、不良反應少等獨特優勢，自古以來被認為具有良好的調脂作用。現代藥理學研究表明，山楂提取物所含化學成分種類繁多，包括黃酮類、黃烷及其聚合物、五環三萜類、單萜類、木脂素類等。其中，黃酮類化合物為山楂的主要活性成分，能夠顯著降低動脈粥樣硬化大鼠血清TC、TG、LDL-C水平，還可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶 α （AMP-activatedproteinkinase， AMPKα ）和抑制下游蛋白CCAAT/增強子結合蛋白 α（C/EBPα） 與脂肪酸合酶（fattyacidsynthase，FAS）的表達，參與調控脂質氧化與脂肪生成，進而改善脂質沉積與脂代謝紊亂[15-16]。此外，山楂所含的三萜酸能夠抑制腸道乙酰輔酶A-膽固醇轉移酶（ACTC）活性來降低膽固醇水平[17]；山楂膳食纖維能夠下調腸道pH值，降低游離氨、酚等有害物質的濃度，抑制腸球菌、產氣莢膜梭菌等繁殖，為耐酸有益菌乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌提供有利的增殖環境，對有害微生物繁殖引起的相關腸道疾病起到預防作用\"；山楂果酸還能夠上調低密度脂蛋白受體相關蛋白（lowdensity lipoproteinreceptor，LDLR）和下調3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoAreductase，HMGCR）的蛋白質和基因表達來抑制人肝細胞癌細胞系（HepG2）細胞中的脂質積累，并通過激活核因子E2相關因子（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路來保護肝細胞，改善血脂異常及相關氧化損傷[19]。

PPARγ是一類經配體激活的核受體超家族成員，其激活后通過調控基因，轉錄參與脂質代謝、血管炎癥和增殖的關鍵蛋白質基因表達，在脂質儲存、能量代謝、炎癥反應中發揮重要作用[20-22]。巨噬細胞表面的清道夫受體可攝取和降解脂質，其中B類清道夫受體CD₃₆ 是一種高度糖基化的細胞表面單鏈跨膜糖蛋白（88kDa）的單鏈跨膜糖蛋白，其作為脂肪酸轉位酶能夠參與脂肪酸的攝取，其氨基酸序列位點的原因易與氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein，OX-LDL）結合，促進細胞泡沫化，觸發炎癥反應，導致動脈粥樣硬化等代謝疾病的發生[20.23-24]。

研究發現，免疫調節作為動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病等代謝性疾病的治療方法具有較大的潛力[25-27]。Treg是 CD₄⁺T 細胞的高度免疫抑制性細胞亞群，可通過分泌抗炎細胞因子（如IL-10）轉化生長因子β（TGF-β）以及細胞間接觸調節靶細胞，從而有效抑制促炎細胞的募集與活化，防止慢性炎癥和自身免疫性疾病的發生[28-29]；Th17被認為是分泌促炎細胞因子的主要動力之—[30]。Th17細胞能夠分泌和誘導如IL-17、IL-6、IL-21、IL-22等促炎細胞因子，參與動脈壁巨噬細胞累積以及T淋巴細胞活化，促進自身免疫性疾病的發生[30-31]；Tfh細胞在體液免疫介導及相關自身免疫性疾病進展中發揮至關重要的作用。Tfh細胞能夠通過IL-21、IL-6、IL-12和IL-27細胞因子刺激分化，分泌IL-21、IL-4和/或干擾素 γ （interferony， |FNγ? 細胞因子來幫助B細胞，驅動自身免疫性生發中心反應和自身抗體反應，在體液免疫介導及相關自身免疫性疾病進展中發揮至關重要的作用[32-3]

本研究顯示，高脂飲食小鼠體質量，心臟組織PPARγ 、 CD₃₆ mRNA及蛋白表達水平，脾臟組織Treg、Th17、Tfh細胞比例均發生明顯變化。與正常對照組相比，高脂小鼠體質量明顯增加；心臟組織 PPARγ 、CD₃₆ mRNA及蛋白表達上調；脾臟組織Th17細胞比例升高，Treg、Tfh淋巴細胞比例顯著降低，證明血脂異常模型小鼠制備成功。

與HFD組小鼠相比，經高、中、低劑量山楂提取物以及西藥阿托伐他汀所干預的血脂異常小鼠 CD₃₆ 和PPARγ mRNA與蛋白表達水平明顯減少；Th17淋巴細胞比例顯著降低，Treg、Tfh淋巴細胞比例顯著升高。提示山楂提取物能夠通過調控T細胞免疫及脂代謝，減輕T細胞免疫失調與脂質沉積，改善血脂異常。此外，應用不同劑量山楂提取物干預各組后結果表明，其作用強度呈藥物濃度依賴性，且高劑量山楂提取物效果更佳，接近于西藥阿托伐他汀。

綜上所述，山楂提取物可以通過調節T細胞免疫及脂代謝調控高脂飲食帶來的機體T淋巴細胞亞群失衡及脂代謝紊亂，從而有效防治血脂異常。本研究能夠為臨床上山楂提取物防治血脂異常提供理論依據的同時，對中藥山楂的利用及血脂異常的新藥研制與治療具有重要的科學意義。

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（本文編輯鄒麗）