血小板-白細胞聚集體在川崎病發病機制中的研究進展

[摘要] 血小板、白細胞及炎癥因子所致全身血管炎癥在川崎病中發揮重要作用。研究證實血小板–白細胞聚集體（platelet-leukocyte aggregate，PLA）參與調節多種炎癥疾病，但PLA在川崎病發病機制中的具體作用仍未完全明確。本綜述系統總結PLA的形成機制及其在川崎病發病機制中的研究進展。

[關鍵詞] 血小板–白細胞聚集體；川崎病；發病機制

[中圖分類號] R725" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.026

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種主要發生于兒童的急性全身性血管炎，冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL）是其最常見且嚴重的并發癥^[1]。目前多數學者認為KD的發生主要是由于病原體入侵機體，激活多種免疫細胞，導致免疫系統異常活化及炎癥因子“瀑布式”釋放^[2]。免疫細胞及各種炎癥因子是KD發病過程的主要參與者^[3]。血小板是炎癥反應中的效應細胞，也是免疫應答的重要組成部分。當機體發生感染后，血小板活化并分泌生物活性物質，活化的血小板與白細胞發生相互作用，觸發細胞間信號傳導，形成血小板–白細胞聚集體（platelet-leukocyte aggregate，PLA），參與血栓形成和炎癥介質的大量合成^[4]。多項研究證實PLA與多種炎癥性疾病相關，并參與免疫調節^[5-9]。本文就PLA參與KD發病機制的研究進展進行綜述。

1" KD的發病機制

KD的主要病理特征是全身血管炎癥。Orenstein等^[10]使用光學和透射電子顯微鏡揭示KD存在3個不同但相互關聯的血管病變過程，包括壞死性動脈炎、亞急性動脈炎及慢性動脈炎。3個病理過程涉及中性粒細胞涌入冠狀動脈，淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和漿細胞浸潤組織相互作用，并釋放促炎介質。多數學者認為遺傳易感性、感染、免疫反應、環境等因素在KD的發病中起重要作用^[11-12]。各種免疫細胞（中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞）相繼活化浸潤到中型動脈（主要是冠狀動脈），釋放白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18和γ干擾素等細胞因子，這些細胞因子在KD的發病中發揮重要作用^[13]。Chen等^[14]研究表明，單核細胞和巨核細胞是伴有CAL的KD患者細胞因子風暴的主要來源。

2" PLA的形成及其作用

血小板生成素是血小板生成的關鍵調節因子，與巨核細胞上的血小板生成素受體結合，促進其分化和血小板的持續產生。許多細胞因子，如IL-6、IL-1β、IL-3、IL-4、IL-8、IL-11、促紅細胞生成素、干細胞因子及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子可調控血小板的生成^[15]。血小板激活后，其表面受體通過復雜的信號傳導與白細胞表面的黏附分子[P-選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）、CD40、巨噬細胞抗原1]結合，形成PLA^[16]。上述過程中的表面受體包括分化群（cluster of differentiation，CD）62P、CD40配體（CD40 ligand，CD40L）、糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅰbα、GPⅡb/GPⅢa等。中性粒細胞和單核細胞通過與血小板形成中性粒細胞–血小板聚集體（neutrophil-platelet aggregate，NPA）、單核細胞–血小板聚集體（monocyte- platelet aggregate，MPA）積極參與炎癥因子的釋放過程^[16]。

PLA形成后可強化單核細胞和中性粒細胞功能。血小板通過招募中性粒細胞促進其釋放由DNA、組蛋白和蛋白質組成的網狀結構，即中性粒細胞外捕獲網（neutrophil extracellular trap，NET）。NET為血小板附著提供支架，促進血小板持續激活并發揮炎癥作用^[17-18]。血小板可分泌三磷酸腺苷、血小板衍生生長因子、血小板活化因子和白三烯等炎癥介質，促進單核細胞趨化和活化，形成MPA，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等促炎性細胞因子及單核細胞趨化蛋白-1（monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-8等趨化因子，加速局部炎癥進程^[19]。

血小板和白細胞的相互作用存在正反饋機制。MPA形成后，分泌的IL-6和TNF-α等細胞因子可促進血小板再次活化，穩定MPA釋放炎癥因子的過程^[19-20]。血小板可通過組織因子（tissue factor，TF）依賴途徑與單核細胞結合形成MPA，這一過程促使單核細胞上調TF的表達，TF通過激活蛋白酶活化受體1和蛋白酶活化受體2，刺激單核細胞分泌TNF-α、IL-1β等促炎性細胞因子。反過來，分泌的炎癥因子又可激活血小板和單核細胞，進一步促進TF的表達及更多炎癥介質的釋放，形成炎癥放大正反饋環。細胞外核苷酸也可觸發NPA的形成。在抗磷脂綜合征患兒中，外核苷酸酶活性降低導致三磷酸腺苷與單磷酸腺苷水平升高，進而促進NPA水平升高并增加NET的釋放。

3" PLA參與KD血管炎癥反應

研究認為當KD患兒接觸某種“感染因子”后，基因易感兒童開始出現對感染因子的“反應”。這些反應包括急性期血小板、中性粒細胞、單核細胞、細胞因子激活，血小板與白細胞結合形成PLA，增強中性粒細胞和單核細胞功能，釋放細胞因子，進而促進血小板活化及MPA形成，促使MPA釋放炎癥因子。PLA形成后，IL-1、IL-6、TNF-α等細胞因子在KD血管炎中進一步激活，尤其是IL-1β的激活可加重CAL^[21]。Atici等^[22]也發現干酪乳桿菌細胞壁提取物（Lactobacillus casei cell wall extract，LCWE）誘導血管炎小鼠模型的血小板計數和MPA水平上調，促進IL-1β的產生并加重血管炎。

KD患兒急性期NPA和MPA數量均高于健康對照者或患有其他發熱性疾病的患兒。Ueno等^[23]發現KD患兒NPA%顯著高于細菌感染患兒和健康對照組。Vignesh等^[24]觀察KD病程3個階段（急性期、靜脈用人免疫球蛋白治療后24h、急性期后3個月）MPA的變化，結果表明急性期KD患兒MPA%中位數為41.3%，遠高于發熱對照組和健康對照組；隨著疾病恢復，MPA%在急性期后3個月逐漸下降，但仍顯著高于健康對照組。

研究表明在KD炎癥反應中，血小板與單核細胞間存在一個重要的細胞因子“正反饋回路”。活躍的血小板通過與CD62P/PSGL-1初始相互作用，促使單核細胞偏向促炎CD14/CD16表型轉化，隨后通過與GPⅠbα/CDⅡb連接成穩定的MPA，促炎單核細胞釋放IL-6和TNF-α等細胞因子；這些因子再次促進血小板激活，被單核細胞活化的血小板啟動轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）釋放，導致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）在單核細胞中核定位，驅動單核細胞向促炎表型轉化，從而維持這一正反饋循環。實驗發現血小板TGF-β1完全沉默（打破正反饋回路）可防止MPA介導的KD血管病變，進一步證實這條回路的存在。Kocatürk等^[25]通過分析急性KD患兒全血轉錄組數據發現，血小板相關基因的表達發生顯著變化，通過去除血小板基因（如使用Mpl^-/-小鼠）或使用抗CD42B抗體可顯著減輕LCWE誘導KD血管炎癥及心血管病變的嚴重程度。

3.1 "PLA通過多條信號通路參與KD發病過程

PLA通過多條信號通路從多個方向導致CAL并加劇血管炎癥。①激活NF-κB信號通路。NF-κB是一組轉錄因子，參與激活多種促炎性細胞因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）、趨化因子、黏附分子相關基因，調控炎癥反應。在KD體外實驗中，MPA形成后可激活NF-κB，促使IL-6、TNF-α和IL-1β等促炎性細胞因子的釋放，促進炎癥進展。其中，TNF-α可通過促進KD血管炎中白細胞黏附誘導血管內皮反應，導致血管炎癥擴展，甚至形成CAL。②激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復合體，其前體胱天蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）活化后可促進IL-1β和IL-18成熟^[26]。在KD小鼠模型中血小板可通過激活NLRP3炎癥小體釋放可溶性介質，誘導單核細胞產生IL-1β等細胞因子，caspase-1缺乏可保護小鼠免受LCWE誘導的血管炎和CAL，表明NLRP3炎癥小體在KD中發揮關鍵作用^[27]。上述研究提示靶向NLRP3炎癥小體或caspase-1可能是治療KD的新方向。③T細胞受體/B細胞受體和抗原呈遞通路。血小板通過抗原呈遞加劇T細胞和B細胞活化，其表面表達的CD40L可誘導樹突狀細胞成熟、B細胞轉換并增強CD8⁺T細胞的功能，加重適應性免疫反應過程^[28-29]。適應性免疫反應產生的免疫復合物在KD和CAL的病理生理過程中起關鍵作用。T細胞與血小板中的P-選擇素/PSGL-1相互作用可引起輕微系統性紅斑狼瘡反應，但目前尚無血小板–淋巴細胞聚集體應用于KD患兒的試驗。④TF信號通路：TF是凝血級聯反應的主要啟動劑，在多種疾病的血栓形成中發揮重要作用。血小板可響應幾乎所有激動劑表達TF，亦可通過P-選擇素的表達與中性粒細胞和單核細胞的PSGL-1相互作用促進白細胞TF的表達^[30]。PLA的形成可增加TF的釋放，TF不僅啟動外源性凝血級聯反應，產生凝血酶和血栓；TF反之還可通過上述正反饋環進一步激活單核細胞及血小板釋放炎癥介質，加劇KD血管炎癥反應和血栓形成，增加CAL發生風險。

3.2 "PLA的形成與KD患者CAL的相關性

血小板在免疫介導的炎癥性疾病的發病機制中起核心作用。血小板計數增加和血小板活化是KD的特殊表現之一。血小板因子-4（platelet factor-4，PF-4）和β-血栓球蛋白（β-thromboglobulin，β-TG）是血小板活化的標志物。KD合并CAL患兒的NPA%顯著高于無CAL患兒，其與PF-4和β-TG相關，表明血小板的活化及NPA的形成均與CAL相關^[23，31]。

3.3" 抗血小板治療通過PLA減輕KD血管炎癥反應

用于KD治療的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫。

阿司匹林通過抑制血小板環氧合酶-1（cyclo- xygenase-1，COX-1）抑制血栓素A2生成，減少血小板聚集，該通路與MPA形成機制無關^[31-32]。新近研究報道接受抗血小板治療CAL患兒的PLA或血小板脫顆粒水平與對照組比較差異無統計學意義，未發現明顯抗PLA作用^[33]。

氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與血小板表面P2Y₁₂受體結合，阻斷ADP介導的GPⅡb/GPⅢa復合物活化，抑制血小板聚集，該作用可減弱MPA的形成及血小板誘導的單核細胞活化^{[30，32，34]}。Thomas等^[34]以膿毒癥患兒為病例組設計一項隨機對照試驗，發現氯吡格雷可顯著降低患兒MPA及主要促炎性細胞因子的峰值水平。Rolling等^[30]研究發現P2Y₁₂和蛋白酶活化受體1抑制劑可抑制MPA的形成，并降低單核細胞CD40和TF影響表達，使用P2Y₁₂抑制劑預處理血小板可減少血小板介導的細胞因子信號抑制因子3和抑瘤素M的轉錄。

雙嘧達莫通過抑制磷酸二酯酶的活性升高血小板內環腺苷酸水平，進而抑制血小板聚集。雙嘧達莫可通過PLA的形成抑制血栓或炎癥進展^[35-36]。Weyrich等^[35]總結心血管疾病中雙嘧達莫的作用，發現其可抑制血小板，刺激單核細胞MCP-1信使RNA（messenger RNA，mRNA）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 mRNA的轉錄，減少MCP-1和MMP-9的生成，繼而抑制粥樣斑塊的形成。Zhao等^[36]體外實驗發現及臨床試驗藥物P2Y₁₂受體拮抗劑AR-C69931與雙嘧達莫組合及AR- C69931、雙嘧達莫與阿司匹林組合可抑制MPA的形成。

3.4" 通過抑制PLA緩解KD血管炎癥反應的可能方案

糖皮質激素已被廣泛應用于難治性KD的治療。血小板上存在糖皮質激素受體-α，潑尼松可通過調節糖皮質激素受體-α抑制血小板聚集^[37]；也可通過調節P2Y₁₂受體信號傳導抑制血小板活化及血小板與單核細胞的相互作用。Liverani等^[38]證明潑尼松可抑制血小板黏附和PLA形成，并可能通過選擇性調節P2Y₁₂信號通路阻斷血小板與單核細胞的相互作用，減弱KD炎癥反應。

英夫利昔單抗是一種TNF-α單克隆抗體，臨床上用于難治性KD的治療。Manfredi等^[20]觀察到TNF-α通過與膜TNF-α受體1和TNF-α受體2相互作用激活血小板，通過P-選擇素依賴性途徑激活白細胞。血小板主要通過其表面的P-選擇素與白細胞形成PLA，促進或調控免疫反應。理論上，靶向結合P-選擇素可減少PLA的形成。英夫利昔單抗通過這一機制調節PLA的形成。Nemmar等^[39]通過中和P-選擇素分析其在血小板-白細胞相互作用中的機制，P-選擇素中和后可有效阻止PLA的形成。一項體外實驗表明抑制P-選擇素（減少85%）和PSGL-1（減少87%）可顯著降低MPA水平^[30]。Crizanlizumab是一種人源化抗P-選擇素單克隆抗體，被批準用于治療16歲以上鐮狀細胞病患兒的血管閉塞危象^[40]；理論上，其可通過靶向抑制P-選擇素減少PLA的生成，進而減輕KD患兒的炎癥反應。但目前尚無Crizanlizumab用于KD患兒的病例報告。

阿昔單抗是一種GPⅡb/GPⅢa單克隆抗體，已用于KD合并巨大冠脈瘤和血栓形成患兒的治療，理論上可減少PLA的生成，但目前研究結果較為有限。GPⅡb/GPⅢa抑制劑依替巴肽有降低PLA的作用。體外實驗中不同溫度、不同血小板刺激物導致PLA下降的亞型（MPA/NPA）也不同，具體機體尚不清楚^[41]。

4 "小結與展望

PLA在KD發病機制中扮演多種角色，不僅參與炎癥反應，還與CAL形成有關，可為治療方案的選擇提供依據。目前，PLA與KD直接相關的動物實驗、細胞實驗及臨床試驗仍較少。積極開展相關研究探索PLA作為KD診斷標志物和治療靶點的可行性、構建PLA動物模型探索其在KD血管炎中的作用機制，對深入理解KD發病機制具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" MCCRINDLE B W， ROWLEY A H， NEWBURGER J W， et al. Diagnosis， treatment， and long-term management of Kawasaki disease： A scientific statement for health professionals from the American Heart Association[J]. Circulation， 2017， 135（17）： e927–e999.

[2]"" DEL PRINCIPE D， PIETRAFORTE D， GAMBARDELLA L， et al. Pathogenetic determinants in Kawasaki disease： The haematological point of view[J]. J Cell Mol Med， 2017， 21（4）： 632–639.

[3]"" SHULMAN S T， ROWLEY A H. Kawasaki disease： Insights into pathogenesis and approaches to treatment[J]. Nat Rev Rheumatol， 2015， 11（8）： 475–482.

[4]"" LUDWIG N， HILGER A， ZARBOCK A， et al. Platelets at the crossroads of pro-inflammatory and resolution pathways during inflammation[J]. Cells， 2022， 11（12）： 1957.

[5]"" NAVEENKUMAR S K， TAMBRALLI A， FONSECA B M， et al. Low ectonucleotidase activity and increased neutrophil-platelet aggregates in patients with antiphospholipid syndrome[J]. Blood， 2024， 143（12）： 1193–1197.

[6]"" SCHULTE C， PIEPER L， FRYE M， et al. Antiplatelet drugs do not protect from platelet-leukocyte aggregation in coronary artery disease[J]. J Thromb Haemost， 2024， 22（2）： 553–557.

[7]"" ALLEN N， BARRETT T J， GUO Y， et al. Circulating monocyte-platelet aggregates are a robust marker of platelet activity in cardiovascular disease[J]. Atherosclerosis， 2019， 282： 11–18.

[8]"" HOTTZ E D， MARTINS-GON?ALVES R， PALHINHA L， et al. Platelet-monocyte interaction amplifies thrombo- inflammation through tissue factor signaling in COVID-19[J]. Blood Adv， 2022， 6（17）： 5085–5099.

[9]"" SCHERLINGER M， RICHEZ C， TSOKOS G C， et al. The role of platelets in immune-mediated inflammatory diseases[J]. Nat Rev Immunol， 2023， 23（8）： 495–510.

[10] ORENSTEIN J M， SHULMAN S T， FOX L M， et al. Three linked vasculopathic processes characterize Kawasaki disease： A light and transmission electron microscopic study[J]. PLoS One， 2012， 7（6）： e38998.

[11] BURNS J C. The etiologies of Kawasaki disease[J]. """J Clin Invest， 2024， 134（5）： e176938.

[12] NOVAL RIVAS M， ARDITI M. Kawasaki disease： Pathophysiology and insights from mouse models[J]. Nat Rev Rheumatol， 2020， 16（7）： 391–405.

[13] PHILIP S， JINDAL A， KRISHNA KUMAR R. An update on understanding the pathophysiology in Kawasaki disease： Possible role of immune complexes in coronary artery lesion revisited[J]. Int J Rheum Dis， 2023， 26（8）： 1453–1463.

[14] CHEN Y， YANG M， ZHANG M， et al. Single-cell transcriptome reveals potential mechanisms for coronary artery lesions in Kawasaki disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2024， 44（4）： 866-882.

[15] KAUSHANSKY K. Thrombopoiesis[J]. Semin Hematol， 2015， 52（1）： 4–11.

[16] KRAL J B， SCHROTTMAIER W C， SALZMANN M， et al. Platelet interaction with innate immune cells[J]. Transfus Med Hemother， 2016， 43（2）： 78–88.

[17] STARK K. Platelet-neutrophil crosstalk and netosis[J]. Hemasphere， 2019， 3（Suppl）： 89–91.

[18] PAPAYANNOPOULOS V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease[J]. Nat Rev Immunol， 2018， 18（2）： 134–147.

[19] ZHANG Y， JIA C， GUO M， et al. Platelet-monocyte aggregate instigates inflammation and vasculopathy in Kawasaki disease[J]. Adv Sci， 2025， 12（5）： e2406282.

[20] MANFREDI A A， BALDINI M， CAMERA M， et al. Anti-TNFα agents curb platelet activation in patients with rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis， 2016， 75（8）： 1511–1520.

[21] LEE Y， SCHULTE D J， SHIMADA K， et al. Interleukin- 1β is crucial for the induction of coronary artery inflammation in a mouse model of Kawasaki disease[J]. Circulation， 2012， 125（12）： 1542–1550.

[22] ATICI A E， NOVAL RIVAS M， ARDITI M. The central role of interleukin-1 signalling in the pathogenesis of Kawasaki disease vasculitis： Path to translation[J]. Can J Cardiol， 2024， 40（12）： 2305–2320.

[23] UENO K， NOMURA Y， MORITA Y， et al. Circulating platelet-neutrophil aggregates play a significant role in Kawasaki disease[J]. Circ J， 2015， 79（6）： 1349–1356.

[24] VIGNESH P， RAWAT A， SHANDILYA J K， et al. Monocyte platelet aggregates in children with Kawasaki disease-A preliminary study from a Tertiary Care Centre in North-West India[J]. Pediatr Rheumatol Online J， 2021， 19（1）： 25.

[25] KOCATüRK B， LEE Y， NOSAKA N， et al. Platelets exacerbate cardiovascular inflammation in a murine model of Kawasaki disease vasculitis[J]. JCI Insight， 2023， 8（14）： e169855.

[26] PORRITT R A， ZEMMOUR D， ABE M， et al. NLRP3 inflammasome mediates immune-stromal interactions in vasculitis[J]. Circ Res， 2021， 129（9）： e183–e200.

[27] ROLFES V， RIBEIRO L S， HAWWARI I， et al. Platelets fuel the inflammasome activation of innate immune cells[J]. Cell Rep， 2020， 31（6）： 107615.

[28] COGNASSE F， DUCHEZ A C， AUDOUX E， et al. Platelets as key factors in inflammation： Focus on CD40L/CD40[J]. Front Immunol， 2022， 13： 825892.

[29] HALLY K， FAUTEUX-DANIEL S， HAMZEH-COGNASSE H， et al. Revisiting platelets and toll-like receptors （TLRs）： At the interface of vascular immunity and thrombosis[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（17）： 6150.

[30] ROLLING C C， SOWA M A， WANG T T， et al. P2Y12 inhibition suppresses proinflammatory platelet-monocyte interactions[J]. Thromb Haemost， 2023， 123（2）： 231–244.

[31] NOVAL RIVAS M， KOCATüRK B， FRANKLIN B S， et al. Platelets in Kawasaki disease： Mediators of vascular inflammation[J]. Nat Rev Rheumatol， 2024， 20（8）： 459–472.

[32] KLINKHARDT U， BAUERSACHS R， ADAMS J， et al. Clopidogrel but not aspirin reduces P-selectin expression and formation of platelet-leukocyte aggregates in patients with atherosclerotic vascular disease[J]. Clin Pharmacol Ther， 2003， 73（3）： 232–241.

[33] SANTOS R L D， MARTINS M R， TAVARES V L， et al. Analysis of the expression of cytokines and chemokines， platelet-leukocyte aggregates， sCD40L and sCD62P in cutaneous melanoma[J]. J Surg Oncol， 2024， 130（4）： 869–881.

[34] THOMAS M R， OUTTERIDGE S N， AJJAN R A， et al. Platelet P2Y₁₂ inhibitors reduce systemic inflammation and its prothrombotic effects in an experimental human model[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2015， 35（12）： 2562–2570.

[35] WEYRICH A S， KRAISS L W， PRESCOTT S M， et al. New roles for an old drug： Inhibition of gene expression by dipyridamole in platelet-leukocyte aggregates[J]. Trends Cardiovasc Med， 2006， 16（3）： 75–80.

[36] ZHAO L， BATH P， HEPTINSTALL S. Effects of combining three different antiplatelet agents on platelets and leukocytes in whole blood in vitro[J]. Br J Pharmacol， 2001， 134（2）： 353–358.

[37] MORAES L A， PAUL-CLARK M J， RICKMAN A， et al. Ligand-specific glucocorticoid receptor activation in human platelets[J]. Blood， 2005， 106（13）： 4167–4175.

[38] LIVERANI E， BANERJEE S， ROBERTS W， et al. Prednisolone exerts exquisite inhibitory properties on platelet functions[J]. Biochem Pharmacol， 2012， 83（10）： 1364–1373.

[39] NEMMAR A， HOET P H， VANDERVOORT P， et al. Enhanced peripheral thrombogenicity after lung inflammation is mediated by platelet-leukocyte activation： Role of P-selectin[J]. J Thromb Haemost， 2007， 5（6）： 1217–1226.

[40] ATAGA K I， KUTLAR A， KANTER J， et al. Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease[J]. N Engl J Med， 2017， 376（5）： 429–439.

[41] PLUTA K， POR?BSKA K， URBANOWICZ T， et al. Platelet-leucocyte aggregates as novel biomarkers in cardiovascular diseases[J]. Biology， 2022， 11（2）： 224.

• 2025–01–20）

（修回日期：2025–03–27）

基金項目：首都兒科研究所臨床基礎結合專項項目（JHYJ-202503）

通信作者：李曉惠，電子信箱：lxhmaggie@pumc.edu.cn