多模態MRI影像組學對腦膠質瘤術后復發與治療后反應的鑒別診斷

Diferential diagnosis for recurrnce and treatment response of glioma based on multimodal MRI radiomics

SHI Litingl，2，WANG Yanqin2，LI Chuanting

ChelooCoegeofMedicine，handongUniversity，Jinan25ool2，China;2DepartmentofMedicalImaging，JiningHospital ofXiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Jining2720o，China;DepartmentofMedicalImaging， Shandong Provincial Hospital Afliated to Shandong First Medical University，Jinan 25oo21，China.

[Abstract]Objective：Toinvestigatethediferentialdiagnosticvalueforrecurrenceandtreatmentresponseofgliomabasedon multimodalMRIradiomicsmodels.Methods：Aretrospectiveanalysiswasperformedfor110patientswithglioma，allof whom were examined by 3.O T MRI scans，including T₁ FLAIR，TWI，TFLAIR，DWI，T，WI-CE and DCE-MRI. 11O cases had abnormalenhancementonpost-treatmentMRIimages.Accordingtothepathologicaldiagnosisand/ormultipleclinicaland imagingfollw-upexaminations，11Ocasesweredividedintotherecurrncegroup（77cases）andpost-treatmentresponse group（33cases）．And11Ocasesweredividedintothetrainingcohortandvalidationcorhortataratioof7：3.Theimages wereimportedintothe3DSliceropen-sourcesoftware，andthelesionsweremanuallydelineatedandtheVOIs were reconstructed，from which the radiomics features were extracted.The -test，MUSE selector and LASSO algorithm were used toscreenfeatures.The RandomForest（RF）wasusedtoconstruct thediagnosticmodel，andtheROCcurve wasused toevaluatethediagnosticperformanceofthemodel.Results：TheTWI，ADC，TW-CE，Ks，V，iAUC，DCE-MRI+TW-CE modelshad7，5，3，7，5，10，5features，andachievedtheAUCsinthevalidationcohortof0.716，0.759，0.836，0.741， 0.836，0.897，.922.Conclusions：ThemultimodelMRIradiomicsmodelshavegooddiagnosticeficacyindiferentiatingglioma recurrenceandpost-treatmentresponse.Comparedwith thesinglesequence model，thecombined modelhas higheracuracy， specificityand sensitivity.

[Key words] Radiomics;Magnetic resonance imaging;Glioma;Recurrence;Treatment-response

腦膠質瘤是中樞神經系統原發腫瘤中最常見的神經上皮腫瘤，占腦腫瘤的 81%^[1] ，經標準療法治療的患者預后差，復發率高，高級別腦膠質瘤復發率可達 90%^[2-3] 。腦膠質瘤復發與治療后反應的影像學表現極其相似，均可表現為異常強化。常規影像學檢查較難準確區分，組織病理學活檢是判斷腦膠質瘤術后是否復發的金標準，但其為侵入性檢查，患者接受度差[4]。治療后反應常見假性進展和放射性壞死，假性進展指在隨訪過程中MRI出現的一過性強化灶，病理學無新生腫瘤細胞，可能與放療引起的神經系統炎癥、新生血管不成熟及水腫有關；放射性壞死則是放療導致的慢性血-腦脊液屏障破壞、水腫及占位效應。治療后反應與膠質瘤復發在治療方法上截然不同，因此采用無創檢查鑒別兩者有重要臨床意義。目前用于膠質瘤復發或治療后反應的MRI序列主要包括動態磁敏感對比灌注成像、動態對比增強成像（DCE-MRI）、DWI、動脈自旋標記成像、酰胺質子轉移加權成像等新技術[5]。本研究基于常規MRI檢查序列的影像組學方法，探索機器學習和特征選擇技術確定膠質瘤分級、預后評估，探討多模態MRI影像組學在膠質瘤術后評估中的應用價值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2018年1月至2023年3月第一醫科大學附屬省立醫院收治的125例腦膠質瘤患者，年齡 19～68 歲。納入標準： ① 均行外科手術且病理診斷為腦膠質瘤； ② 術后行規律放療和/或化療； ③ 術后隨診期間MRI均出現異常強化灶或經過二次手術病理確診。排除標準： ① MRI圖像存在明顯偽影，SNR差，圖像序列不完整； ② MRI圖像無法勾畫ROI或數據無法測量（如顱內嚴重出血等）； ③ 失訪。最終共110例腦膠質瘤患者納入本研究。

根據臨床及影像隨訪或二次手術、穿刺活檢病理，將110例分為治療后反應組33例和復發組77例，2組一般資料見表1。治療反應組中，27例隨訪6個月以上，病灶強化范圍較前縮小或強化程度較前減輕，臨床癥狀有所改善，6例經病理證實為膠質增生；復發組中，59例隨訪6個月以上，病灶強化范圍明顯增大或出現新發強化病灶，18例經病理證實為復發。110例按7：3比例隨機分成訓練集和測試集。

表12組腦膠質瘤患者一般臨床資料

1.2儀器與方法

采用Siemens Skyra 3.0T 超導型MRI掃描儀和32通道頭部線圈。掃描序列及參數：軸位 T₁ FLAIR序列，TR 1820ms ，TI 800ms ，TE 10ms ;軸位 T₂WI TR 3800ms ，TE 109ms ；軸位 T₂ FLAIR序列，TR9000ms ，TE 80ms ，TI 2500ms ;DWI，TR 3700ms TE 65ms;T₁WI 增強掃描（ ?T₁WI-CE ），TR 1886ms ，TI 750ms ，TE 16ms ，翻轉角 10^° ，經肘靜脈注射Gd-DTPA，注射流率 3mL/s ，劑量 0.1mmol/kg 體質量，隨后以相同流率注射 20mL 生理鹽水；以上序列層厚5mm ，層距 1mm ，視野 220mm×220mm 。

所有患者均于 T₁WI? -CE后1周內行DCE-MRI掃描。DCE-MRI掃描參數：注射對比劑前掃描 T₁vibe 三維容積式內插值法屏氣檢查序列，TE 2.5ms ，TR6.0ms ，翻轉角 5^° ，視野 340mm×340mm ，層厚1.5mm ;再行DCE-MRI檢查，TE 2.5ms ，TR 6ms ，翻轉角 10^° ，視野 340mm×340mm ，層厚 1.5mm ，時間分辨率 4.5s ，總時間 5min ，共60期。在掃描完前5個非增強時相后，于第6個時相開始經高壓注射器注射Gd-DTPA對比劑，流率 3mL/s ，劑量 0.1mmol/kg 體質量，后以相同樣流率注射 20mL 生理鹽水沖洗導管。

1.3影像組學數據處理及模型建立

所有圖像導人3DSlicer平臺，由1位具有8年工作經驗的影像科主治醫師勾畫ROI，并由1位具有20年工作經驗的神經影像診斷經驗的主任醫師復核。采用ICC檢驗ROI的可重復性，2位醫師意見不一致時，經協商達成一致，再次勾畫樣本所有的圖像。逐層勾畫病變整個區域為ROI，盡量避開囊變、壞死及水腫區，最后生成VOI（圖1）。

使用3DSlicer自帶Radiomics插件提取所有特征，包括一階特征、形態學特征和高階特征。將全部特征導入Python.Radiomics，依次使用t檢驗、MUSE選擇器、最小絕對收縮與選擇算子（leastabsoluteshrinkage and selection operator，LASSO）算法進行篩選，篩選前對特征值進行均值-標準差歸一化，組學模型在LASSO算法過程中使用10倍交叉驗證進行訓練，以確定最優特征。通過隨機森林（randomforest，RF）算法基于影像特征分別構建 T₂WI、ADC、T₁WI? #CE、容積轉運常數（volume transferconstant， K^trans ）、血管外細胞外間隙容積分數（ （V_e） 、相對強化率曲線下面積（iAUC）單一序列模型和DCE-MRI+TWI-CE聯合模型。

1.4統計學分析

采用SPSS27.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以 表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的以 M（IQR） 表示，組間比較行Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數表示，組間比較行 χ² 檢驗。2位觀察者間的一致性分析行ICC檢驗， ICCgt;0.75 為一致性較好。繪制ROC曲線評估模型的鑒別診斷效能；對各模型間AUC比較采用DeLong檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

圖1腦膠質瘤VOI生成示意圖注：復發患者，女，62歲，二次手術病理為左顳葉膠質母細胞瘤（WHOV級）。圖1a為軸位T₁WI 圖像，左側術區顯示不規則低信號；圖1b為軸位 T₂WI ，左側術區、朕抵體壓部顯示指樣高信號；圖1c為ADC圖，強化實質區ADC_mean=0.916×10^-3mm²/s ；圖1d為軸位 T₁WI 增強掃描圖像，術區見明顯不均質環樣強化灶;圖1e為二次手術病理圖像，高級別膠質瘤（HE，低倍放大）；圖1f～1h分別為容積轉運常數（ K^trans） 、血管外細胞外間隙容積分數 （v_e） 及相對強化率曲線下面積（iAUC）偽彩圖，強化實質區 K^tans=0.116min^-1，V_e=0.870，iAUC=0.080mmol?L^-1?min^-1; 圖1i，1j分別為ROI勾畫及VOI重建

2結果

2.1腦膠質瘤復發和治療后反應的影像組學特征篩選通過LASSO算法降維、特征篩選，使用10倍交叉驗證進行訓練以確定最優特征， T₂WI 、ADC、 T₁WI CE、Ktrans、 V_e?Σ iAUC、DCE-MRI+T，WI-CE模型分別篩選出7、5、3、7、5、10、5個最優特征（表2）。

表2影像組學特征篩選結果

注： K^trans 為容積轉運常數，V為血管外細胞外間隙容積分數，iAUC為相對強化率曲線下面積。

2.2不同組學模型鑒別腦膠質瘤復發和治療后反應效能

綜合AUC及其他評價指標，DCE-MRI（參數K^trans ） v_e 、iAUC）模型診斷效能優于 T₂WI、ADC，T₁WI- CE模型，而DCE-MRI+TWI-CE聯合模型具有良好的診斷效能，AUC為0.922，敏感度為 80.3% ，準確率為 85.7% （圖2，表3）。經DeLong檢驗，聯合模型與其余6種單序列組學模型的AUC差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 ）。

圖2 T₂WI. 、ADC、 T₁WI -CE、K^uns 1 V_e? iAUC及 DCE-MRI+TWI-CE模型鑒別腦膠質瘤復發和治療后反應的ROC曲線注：圖2a，2b分別為訓練集和測試集。 K^trans 為容積轉運常數，V。為血管外細胞外間隙容積分數，iAUC為相對強化率曲線下面積

表3不同組學模型鑒別膠質瘤復發和治療后反應的診斷效能

注：Kas為容積轉運常數，V為血管外細胞外間隙容積分數，iAUC為相對強化率曲線下面積。

3討論

膠質瘤術后復發和治療后反應的常規MRI表現相似，難以準確區分。手術穿刺病理組織活檢，尤其是再次手術，對患者傷害較大，且穿刺活檢有時無法獲得真正的病變組織[1]。腦膠質瘤腫瘤復發與治療后反應的組織學特征、后續治療及生存預期截然不同。腫瘤復發產生的新生血管多迂曲、紊亂，且基底膜也不完整，增加了微血管的通透性，使腦部血流動力學紊亂，后期治療需行放化療或再次手術[12]。本研究構建的聯合模型在區分膠質瘤復發與治療后反應方面，具有很好的診斷效能。

有研究基于腦膠質瘤術后的TWI-CE圖像建立的影像組學模型，鑒別復發與假性進展的診斷效能一般，訓練組AUC為0.815，驗證組AUC為0.804，對比 T₂WI，ADC，T₁WI-CF 建立的模型參數，聯合模型的診斷效能較好[13]。本研究以病變T，WI-CE強化特征建立的模型區分復發和治療后反應的AUC為0.836，與該研究結果相似，這是因為僅依靠常規MRI序列區分復發與治療后反應的難度較大，腦膠質瘤復發區域的新生血管較多，血液供應增加；而治療后反應區域的血-腦脊液屏障受到破壞，對比劑從血管內泄漏，在 T₁WI -CE上呈明顯不均勻強化，如不進行縱向隨訪對比，能用的信息十分有限，目前更多的關注點在于能反映病灶血流灌注及細胞增殖等信息的MRI新技術上[14]

影像組學從海量的影像數據中挖掘潛在信息，反映膠質瘤復雜的異質性，多項研究表明其有良好的效能，且多序列MRI模型性能優于單個序列。Youn等[i5將DWI、PWI納入鑒別膠質母細胞瘤真假性進展的多序列影像組學聯合模型，AUC高于常規MRI、DWI、PWI等單序列模型，明顯提高了診斷效能。有研究指出單序列影像組學模型可鑒別復發與治療后反應，但診斷效能中等，訓練組AUC為0.761～0.867 ，驗證組AUC為 0.708～0.757 。梁核心[16]研究表明，基于多模態MRI的組合模型具有較高的診斷效能，訓練組AUC為0.956，驗證組AUC為0.951，DeLong檢驗顯示，組合模型與5個單序列組學模型AUC差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。可見，多模態MRI聯合DCE-MRI影像組學有良好的診斷效能。

DCE-MRI以雙室血流動力學為模型，可多參數聯合評估腫瘤微循環的變化，反映腫瘤新生不成熟血管的滲漏情況。DCE-MRI在膠質瘤復發與放射性腦損傷中的研究相對較少。Wang等17納人100例膠質瘤患者進行研究發現，基于優化后的 K^trans，V_e 和ADC圖像的影像組學特征構建線性支持向量機模型可有效評估膠質瘤異檸檬酸脫氫酶 （IDH） 突變狀態和血管生成。與常規模型相比，支持向量機模型在訓練組（ ?AUC=0.939 ）和驗證組（ AUC=0.880 預測膠質瘤IDH1突變的AUC均較高。本研究中DCE-MRI+T₁ WI-CE聯合模型在測試集的AUC、敏感度、特異度、準確率均較高，對膠質瘤患者術后的復發和治療后反應的鑒別診斷、預后評估有重要意義。

本研究存在的局限性：為單中心研究、樣本量較小，可能存在選擇偏倚，后續將增加樣本量進行多中心研究。

綜述所述，DCE-MRI聯合MRI多參數影像組學對鑒別膠質瘤復發、治療后反應有良好的診斷效能，能為腦膠質瘤治療后隨訪中MRI出現異常強化灶的患者制訂準確的治療方案。

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（收稿日期 2024-06-22）