鹽酸馬尼地平原料藥中雜質的結構確證及含量測定

中圖分類號：TB9 文獻標志碼：A文章編號：1674-5124（2025）07-0095-09

Abstract： Based on the synthetic process route，the impurities in the raw material of Manidipine hydrochloride were separated， confirmed structure and content determination. Agilent ZORBAX SB-C18（ 4.6m×250 mm， 5 μm） was used as a column. The detection wavelength was set at 229nm ，the column temperature was 40°C ， and the sample size was 20μL .Flow rate was 1mL/min ，mobile phase A was 0.01mol/L ammonium acetate solution，mobile phase B was acetonitrile， gradient elution.The experimental results showed that the byproduct of the synthesis process of Manidipine hydrochloride produced the impurity 5-（3-nitrophenyl）-3-methyl-2-cyclohexene-1-one under acidic conditions， and the impurity dehydromanidipine was produced under light irradiation. The linear relationships of Manidipine hydrochloride impurities were all good （r²?0.9997） in the concentration range. The RSDs of precision and solution stability tests were all less than 3.0%（n=6） .The average recoveries of the three impurities ranged from 97.47% to 102.56% ，and the RSDs were all less than 2.0%（n=9） . The study of these impurities is of great significance for the quality control of Manidipine hydrochloride.

Keywords： Manidipine hydrochloride; impurities; structural confirmation; content determination

0 引言

鹽酸馬尼地平是第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能夠抑制L型和T型雙通道鈣離子，高選擇抑制血管平滑肌中細胞電壓，擴張動脈血管平滑肌，從而降低了血管外周阻力，起到降低血壓作用[1-3]。目前，鹽酸馬尼地平的研究內容為本品療效和安全性評價[4-12]，藥動學[13-14]，合成和劑型工藝[15-22]，質量研究主要有原料和片劑主成分含量測定，殘留溶劑檢測，片劑溶出度測定[23-31]等。有關物質檢查研究很少，僅有日本藥典[32]收載，且只有一篇文獻[33]報道了光降解雜質的質譜圖和光降解動力學。

藥品中的雜質主要是指生產過程中帶入的工藝雜質和貯藏過程中新增或含量出現增長的降解雜質，作為質量研究中的重點內容，它們對藥品的質量和安全有重要的影響[34-35]。該研究有利于藥品質量控制和工藝改進。基于此，參照中國藥典藥品雜質分析指導原則，依據合成鹽酸馬尼地平的合成路線（圖1）。對其雜質分離并進行結構確證，建立鹽酸馬尼地平有關物質測定方法。為提高鹽酸馬尼地平質量控制標準、確保其臨床使用的有效性和安全性提供技術支持。

1儀器、試藥與試劑

1.1儀器

PerkinEmpower高效液相色譜儀（PDA檢測器、Empower工作站）；BrukerARX-600核磁共振儀（德國布魯克有限公司）；LC-MS/Q-TOF四級桿飛行時間液質聯用儀（6545Q-TOF，Agilent）；超聲波清洗機（KQ-400KDE），昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2試藥

鹽酸馬尼地平粗品（批號230401），鹽酸馬尼地平（批號230405、230510、230515），間硝苯地平（批號230412），5-（3-硝基苯基）-3-甲基-2-環已烯-1-酮（批號230420），脫氫馬尼地平（批號230425）。

1.3試劑

乙腈、甲醇（色譜純，成都市科隆化學品有限公司）；乙酸乙酯、甲醇、石油醚、磷酸二氫鉀、乙酸銨、鹽酸、氫氧化鈉（分析純，成都市科隆化學品有限公司）；過氧化氫（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；氘代甲醇（Cambridge IsotopeLaboratories）。

2 方法與結果

2.1HPLC色譜條件及測定方法

以 Agilent ZORBAX SB-C18（ 4.6m×250mm 5μm） 為色譜柱，檢測波長為 229nm ，柱溫為 40% 進樣量為 20μL ，流量為 1mL/min ，流動相A為0.01mol/L 乙酸銨溶液，流動相B為乙腈，梯度洗脫按照表1所示進行梯度洗脫。

精密量取對照溶液 20μL 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，調節縱坐標，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的 10% 。再精密量取供試品溶液和對照溶液各 20μL ，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，按加校正因子自身對照法以峰面積計算，間硝苯地平和脫氫馬尼地平分別乘以校正因子4.52和4.55，任一單個雜質不得過 0.2% ，各雜質的總和不得過 0.6% 。

2.2 專屬性試驗

2.2.1 溶液的配制

溶劑為水-乙晴（1：1）。分別精密稱取鹽酸馬尼地平、鹽酸馬尼地平粗品、鹽酸馬尼地平 120^qC 下放置 ^4h 樣品、鹽酸馬尼地平光照放置10天樣品適量，加溶劑制成 0.5mg/mL 的鹽酸馬尼地平供試品、粗品、高溫和光照降解溶液[36]。取鹽酸馬尼地平適量，加人 1mLlmolL 的HCl或NaOH溶液，于 90^qC 下放置 ^4h ，放至室溫，加入 1mol/L 的NaOH或HCl溶液 1mL ，中和后加溶劑制成 0.5mg/mL 的酸、堿降解溶液。取鹽酸馬尼地平適量，加入 1mL 10% 的 H₂O₂ 溶液，放置 ^4h ，加溶劑制成 0.5mg/mL 的氧化降解溶液，再精密量取鹽酸馬尼地平供試品溶液適量，加溶劑稀釋制成 0.1% 的對照溶液。

2.2.2 測定結果

取\"2.2.1\"項下方法制成的溶液，按照 ^lt;2.1^gt; 項下色譜條件進樣測定，液相色譜圖如圖2～8所示。與圖2相比較，高溫降解圖4和堿降解圖5均未見明顯雜質增加；粗品圖3、酸降解圖6、光降解圖7和氧化降解圖8出現明顯雜質，按加校正因子自身對照法計算這些雜質的含量，均超過 0.1% ；故對鹽酸馬尼地平的粗品、酸降解、光降解和氧化降解做進一步研究，經測定，圖3保留時間為 9.321min 的雜峰為中間體。分離制備得到雜質I、雜質ⅡI和雜質Ⅲ單體，而圖8中氧化降解得到的雜質比較復雜且不穩定，提純困難，未能制備出雜質單體。

2.3.1 雜質的制備

取鹽酸馬尼地平粗品適量溶于甲醇，用高效薄層層析硅膠板-厚制備板進行分離，在乙酸乙酯-甲醇 （10：1，ν/ν） 中展開，收集雜質I的條帶、加甲醇浸泡、清洗、減壓濃縮得到白色粉末狀的雜質I。

按 ^lt;2.2.1 項下酸降解溶液的配制方法，延長降解時間至 48h ，增大雜質的量，并通過制備液相提取純化酸降解雜質及對照溶液，如圖9所示，色譜條件：色譜柱為AgilentZORBAXSB-C18（ 9.4m× 250mm，5μm ），檢測波長 229nm ，柱溫 40% ，流量為 3.0mL/min ，進樣量 100μL ，流動相為水-甲醇 40：60? ），等度洗脫。收集雜質Ⅱ餾分，并在 60^°C 下減壓濃縮、干燥，得到淡黃色粉末狀雜質II。

取“2.2.1\"項下強光降解30天的樣品，用甲醇溶解后將其均勻點在薄層層析硅膠板厚制備板上，用展開劑石油醚-乙酸乙酯 展開后，在紫外燈下觀察，刮下雜質的條帶，用甲醇浸泡、清洗，在50^qC 下減壓濃縮[37]，干燥，得到白色粉末狀雜質IⅢI。

按照\"2.1\"項下色譜條件進樣測定，三個雜質的保留時間與 ^∞2.2.2^° 項下圖譜中雜質的保留時間一致，其中雜質I、雜質ⅡI和雜質IⅢ的純度分別為 97.64% 、96.08% 和 94.51% ，如圖10～圖12所示。

2.3.2 雜質的結構確證

LC-MS分析：以WatersXBridgeC18（ 3.5μm

4.6m×50mm ， 3.5μm ）為色譜柱；流量為2.0mL/min ；進樣體積為 1μL ，流動相A為 0.01moL/L 碳酸氫銨溶液，流動相B為乙腈；梯度洗脫，流動相B在 1.6min 內從 5% 上升到 95% ，并保持95%1.4min 。采用ES-API離子源，質譜掃描范圍為 105～1000m/z ，正離子模式。取分離得到雜質適量溶于甲醇，在正離子模式下獲得其離子色譜圖。雜質I、Ⅱ和IⅢ的質譜數據分別與間硝苯地平、5-（3-硝基苯基）-3-甲基-2-環己烯-1-酮和脫氫馬尼地的分子量一致。 NMR（¹H，¹³C） 解析 （400MHz Methanol- ：雜質I、ⅡI和IⅢ的核磁共振譜分別與文獻[38-40]報道的結果吻合，確定雜質I為間硝苯地平；雜質ⅡI為5-（3-硝基苯基）-3-甲基-2-環己烯-1-酮;雜質IⅢ為脫氫馬尼地平。如圖13所示

2.4 系統適用性試驗

精密稱取鹽酸馬尼地平適量，加溶劑（水：乙晴 =1：1 ）超聲溶解，制得濃度為 1.0mg/mL 的貯備液。分別精密稱取雜質I、雜質ⅡI和雜質IⅢ適量于量瓶中，加入溶劑超聲溶解，制成濃度為0.1mg/mL 的雜質貯備液。精密量取供試品貯備液5mL 、各雜質貯備液分別 1mL 于 10mL 量瓶中，加入溶劑稀釋至刻度，搖勻，制得系統適應性溶液。理論塔板數按照鹽酸馬尼地平計算不低于5000，與相鄰的雜峰分離度不低于1.5，記錄色譜圖見圖14。

2.5 線性關系考察

精密量取“2.4\"項下的供試品貯備液和雜質貯備液適量，加溶劑稀釋、定容、搖勻，制得濃度為10μg/mL 混合線性母液。取線性母液加溶劑稀釋制得濃度為 2，1.5，1，0.75，0.5，0.25μg/mL 系列線性溶液。取各線性溶液 20μL ，按 ^lt;2.1^： 項下的色譜條件進樣，記錄色譜圖。以濃度 （μg/mL） 為橫坐標，相應的峰面積為縱坐標繪制標準曲線，結果如表2所示。校正因子為鹽酸馬尼地平線性方程的斜率與雜質線性方程的斜率之比，計算結果在 0.2～5.0 的范圍內，因此可用加校正因子的主成分自身對照法計算各雜質的含量。

2.6定量限和檢出限考察

取\"2.4\"項的供試品貯備液和雜質貯備液，加溶劑逐級稀釋制得系列溶液，按 ÷2.1 項下色譜條件進樣測定。以信噪比3：1計算檢測限，信噪比10：1計算定量限，結果見表2。

2.7 精密度試驗

按\"2.1\"項下方法，取同一批鹽酸馬尼地平樣品（批號230405）平行制備六份供試品溶液進樣測定，計算重復性RSD;取其中一份供試品溶液連續進樣6次，計算進樣精密度的 RSD 。經試驗，進樣精密度試驗的RSD為 2.37% ，重復性的RSD為 2.64% 表明方法精密度和重復性良好。

2.8溶液穩定性試驗

取\"2.2.1\"項下鹽酸馬尼地平供試品溶液，于室溫下避光放置 0.2、4、6、8、12h， 按 ^?2.1 \"項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果顯示，供試品溶液中檢出雜質的RSD為 2.61% ，表明供試品溶液避光放置 12h 內較穩定。

2.9 加樣回收率實驗

精密量取 ^s2.4^， 項稱取各雜質貯備液適量，并配置成濃度為 4μg/mL 的混合雜質對照品溶液，精密量取供試品貯備液 5mL ，分別置于9個 10mL 容量瓶中，將樣品分為3組，在每組樣品中平行加入2mL， 2.5mL ， 3mL 混合雜質對照品溶液，加人溶劑超聲溶解、定容，制得 80% 、 100% 7 120% 的混合雜質對照回收率溶液。記錄峰面積，計算加樣回收率。結果顯示，各雜質的平均回收率為 97.47%～102.56% RSD均不大于 2.0%（n=9） ，表明方法準確度良好。

2.10 雜質含量測定

取鹽酸馬尼地平（批號230405、230510、230515）按照\"2.2.1\"項下的條件進行光照試驗，分別于第0天、5天、10天、30天取樣，并按照2.2.1\"項下方法制備光降解供試品溶液和對照溶液，按 ^?2.1^? P項下色譜條件分別進樣測定，記錄峰面積，計算得到雜質的含量分別為 0.080%0.106%0.135% 和0.228% 結果如下表所示。其中，雜質Ⅰ含量變化不明顯，雜質ⅡI未檢出，雜質IⅢ的含量隨光照時間延長而明顯增加，結果如表3所示。

3討論

3.1 色譜條件篩選

采用日本藥典鹽酸馬尼地平有關物質檢查方法對雜質進行測定，進樣濃度從 0.1mg/mL 增加到0.5mg/mL 時，雜質脫氫馬尼地平仍未檢出，且其定位色譜圖中雜質峰峰型嚴重拖尾且扁平。因此，本試驗采用 0.01mol/L 乙酸銨-乙腈梯度洗脫方法，并將進樣濃度改為 0.5mg/mL ，該方法使雜質脫氫馬尼地平的色譜峰峰型得到改善，增加測定的靈敏度，保證雜質含量測定的準確性，便于本品雜質研究。

3.2 雜質的生成途徑分析

查閱文獻并結合合成工藝路線，推測雜質I是由間硝基苯甲醛與3-氨基巴豆酸甲酯發生Hantzsch反應[41-43]而生成，其反應機理如圖15所示。

鹽酸馬尼地平在強酸性條件下不穩定，主要降解產物為5-（3-硝基苯基）-3-甲基-2-環已烯-1-酮，即雜質ⅡI。參考文獻[44推測其降解機理如圖16所示。

根據文獻[45]報道，二氫吡啶類藥物對光不穩定，鹽酸馬尼地平在光照射下，發生歧化反應，生成光降解雜質脫氫馬尼地平，即雜質IⅢI，產生該雜質的途徑如圖17所示。

4結束語

本研究基于鹽酸馬尼地平原料藥的合成工藝和強降解試驗結果，采用制備液相法和薄層層析法，分離得到三個雜質單體，確證雜質Ⅰ為工藝雜質間硝苯地平；雜質ⅡI為酸降解雜質5-（3-硝基苯基）-3-甲基-2-環己烯-1-酮，雜質IⅢI為光降解雜質脫氫馬尼地平。目前尚未見鹽酸馬尼地平雜質Ⅰ和雜質Ⅱ的相關報道，雜質IⅢ僅有質譜數據及降解動力學的報道。建立梯度法測定鹽酸馬尼地平原料藥的有關物質，采用加校正因子主成分自身對照法計算雜質的含量，能有效地控制鹽酸馬尼地平中的各種雜質。本研究探討雜質產生的機理，能夠指導改進產品的生產工藝和貯存條件。通過強降解試驗表明，光降解產生的雜質Ⅲ隨存放時間延長其含量不斷增加，提示鹽酸馬尼地平原料藥在貯存過程中應避光保存。

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（編輯：徐柳）