國外制藥企業新藥研發模式及分析比較

蔣曉萌

摘要：新藥研發是醫藥產業技術進步的核心，是新世紀各國科技、經濟競爭的戰略制高點。國內制藥企業新藥研發投入少、自主創新能力弱，以仿制藥品生產為主，制約國內醫藥產業的可持續發展。制藥企業是美國制藥市場新藥研發的創新主體，政府扶持、健全的融資渠道、成熟的產學研結合體系及相對完善的評審體系促進美國新藥的研發創新。歐洲各國制定“創新藥物計劃（IMI）”并改革國家新藥審批制度，采取相應的政策舉措促進新藥研究與開發。與歐美各國不同，日本政府在醫藥產業發展中起到決定性作用，政府主要通過積極引導和強制扶持的干預措施來推動醫藥產業發展及新藥的研發，且特別重視促進研究成果的社會化利用。

關鍵詞：制藥企業；新藥研發；研發模式

中圖分類號：F407.77文獻標志碼：A文章編號：1673-291X（2012）23-0036-03

引言

醫藥產業的發展關乎人類生命健康，是各國優先發展的戰略性產業，受到各國政府的關注和重視。新藥研發是醫藥產業技術進步的核心，是新世紀各國科技、經濟競爭的戰略制高點^[1]。中國醫藥市場居世界第5位，預計到2013年，將上升為第3位。未來5年里，中國的藥品銷售額有望增加400億美元，占全世界藥品銷售增長總額的1/3。然而，國內制藥企業新藥研發投入少、自主創新能力弱，以仿制藥品生產為主，制約國內醫藥產業的可持續發展^[2]。本文對比分析美、歐、日制藥市場新藥研發的特點和模式，以促進中國醫藥產業的科學發展。

一、美國制藥企業新藥研發模式及分析

經過多年的發展，美國醫藥產業占據了世界醫藥市場最大份額，其新藥研發技術也是較為發達的國家之一。美國新藥研發能力和數據管理能力居世界前列。2007年，美國醫藥產業總收入達3 150億美元，占全球市場份額超過40%，遙遙領先于其他國；在全球生物技術藥物市場828億美元的銷售額中，美國制藥企業更是占據60%以上的市場份額[3]。2011年全球制藥企業前10名中，美國企業占5位。

美國醫藥市場參與的主體包括醫藥企業、學研機構、政府、風險投資機構、金融機構、中介機構等，其中，醫藥企業是美國制藥市場新藥研發的創新主體。各參與主體在醫藥產業巨額回報及政府良好政策環境的雙重動力推動下，形成了制藥市場新藥研發的良性循環（見圖1）。

1.醫藥企業是美國制藥市場中新藥研發的創新主體，是美國醫藥產業創新的主力軍。美國醫藥企業主要分為兩類：制藥企業（Pharmaceutical）和生物技術企業（Biotech）。制藥企業是以化學合成、發酵等傳統制藥工藝為主，生產藥品和其他相關產品。根據主要產品的不同，生物技術企業分為生物工程制藥企業和生物試劑企業兩類。隨著醫藥產業的發展和生物技術的不斷創新，制藥企業和生物技術企業彼此融合，彼此界限逐漸模糊。

據統計，2010年全球10大研發國際領先醫藥企業共計投入研發資金602.4億美元，合人民幣3 845.30億元。前10大研發醫藥企業，美國占據5位，分別是輝瑞、默沙東、強生、禮來、雅培，其新藥研究開發費用占處方藥銷售收入比重均在16%以上，其中默沙東高達27.64%。由此可以看出，美國醫藥企業對新藥研發的重視程度。高投入的研發成本，能夠為新一輪的藥物研究和開發提供足夠的保證。

2.政府為醫藥基礎性研究提供支持。基礎性研究多為實現國家的發展戰略，成功的基礎性研究需要基于對技術發展趨勢的分析及對國家發展戰略的理解^[4]。基礎性研究帶有公共物品的性質，具有非競爭性和非排他性，因此，政府應當在醫藥基礎性研究中發揮積極的作用。美國國立衛生院（NIH）是美國聯邦政府的醫學研究中心，同時又是醫學研究經費的管理中心。NIH為美國高等院校、科研機構、醫療機構等的基礎性醫學研究提供資助。美國政府除對醫藥領域提供直接資助外，還通過間接方式對醫藥研究與開發進行刺激，例如，設立科研基金、風險投資基金，提供稅收優惠等。

3.健全的融資渠道為新藥研發提供了金融保障。美國醫藥研發的高投入來源于企業自有資金、政府資助及金融市場的融資（風險投資、股票融資、債務融資等等）。美國醫藥研發的巨額回報，使新藥研發成為金融市場資金追逐的目標。然后，較為成熟的產學研結合體系成為新藥研發的助推劑。美國是產學研合作的發祥地，擁有多種不同形式的產學研合作模式，例如科技園區、企業-大學合作研究中心、孵化器等。作為新藥研發主體的醫藥企業，其獲利能力為產學研合作模式持續發展提供了保障。高等院校、科研機構著重于基礎性研究，其前期的研究成果通過技術轉讓的方式交由醫藥企業進行產業化，由具備獲利能力的醫藥企業承擔產業化所需的巨額費用。因此，較高的獲利能力使醫藥企業承擔了風險大、費用高的一個環節，才最終構成了美國產學研合作完善的持續發展體系。

4.相對完善與快捷的評審體系促進了美國新藥的產業化。經過數百年的發展，美國醫藥市場已經形成了較為成熟、完善的藥品管理、評價及審核體系^[5]。新藥品評審決定其是否能夠進入市場。美國一個普通的新化合物從最初的發現到申請上市，大約需要經過10余年的時間，其中，用于評審的時間大約為6—12個月。

2004年3月，美國FDA（食品藥品監督管理局）為進一步提高新藥評審的效率，發表《創新／停滯：新醫療產品的關鍵路徑上的挑戰與機遇》白皮書，提出“關鍵路徑計劃”，主要內容是通過全國的努力推進新藥、新生物制品及新醫療器械在研發上的關鍵環節。該計劃有利于推動藥物的研發，提高新藥上市的速度。

二、歐洲制藥企業新藥研發模式及分析

歐洲醫藥產業與美國之間的競爭日益激烈。作為緊隨美國之后的醫藥產業強勢群體，歐洲具有強大的化學工業基礎。歐洲醫藥市場新藥研發模式與美國存在許多相同點，如企業也是歐洲新藥研發創新的主體。盡管某些方面遜色于美國，但仍有很多可借鑒之處^[6]。

1.歐洲制訂“創新藥物計劃（IMI）”^[7]隨著新藥開發難度的加大、現有藥品專利保護即將到期，歐洲制藥工業協會聯盟（EFPIA）與歐盟委員會（European Commission），提出歐洲創新藥物計劃（Innovative Medicine Initi - ative，簡稱IMI）。

IMI的目標是將基因組學、生物信息學等生物技術應用到新藥研發領域，消除阻礙新藥開發效率的瓶頸，加速新藥開發過程，提高開發效率，在提高歐洲研究能力的同時，使其成為世界醫藥行業的領導者，最終使病人和社會受益。IMI指出，歐洲與美、日相比，研發投入增長緩慢，必須加大研發投入，實現研發投入占GDP比重達到3%，達到里斯本戰略目標，即發展歐洲研究領域（ERA）。

IMI分為建立歐洲技術平臺（ETP）和實施戰略研究議程（SRA）兩部分。ETP旨在將藥品管理機構（如EMEA）、研究機構、企業和患者協會等利益相關團體聯合起來，共同解決新藥開發過程中的主要障礙，培育有效的公私合作關系，從而提高藥物開發的效率。SRA圍繞安全性、有效性、知識管理、教育與培訓四個關鍵領域展開，通過對新分子的評估，加快開發高效的藥物。

2.歐洲國家新藥審批制度改革。2002年，歐洲議會通過一項實施泛歐盟（Pan-European Union）新藥審批程序的立法提案。如果這一提案最終以法律的形式得到確定，今后在歐盟國家上市的任何藥物都必須通過EMEA（歐洲藥品管理局）的審批，改變了通過歐盟成員國管理機構審批的形式。該項提案旨在為獲得EMEA批準的新藥打開一個統一的歐洲市場，實現“一站式審批，歐盟成員國同時上市”。

3.歐盟各成員國采取相應的政策舉措促進新藥研究與開發，主要表現為如下幾方面。第一，絕大多數成員國通過建立有效的國家創新體系，甚至直接建立支持創新項目的全國性機構系統，促進新藥研發。如，法國成立全國研究成果應用局。第二，改善創新環境。如，英國印發《英國10年（2004—2014）科學和創新投入框架》，通過合理投入和完善科學基礎設施建設，培育一批科研人才，構筑國家科學、研究和創新體系，加強對基礎科學、知識轉換成果開發和公共服務創新等方面的投入[7]。第三，加強國際合作，推動科技創新^[8]。

三、日本制藥企業新藥研發模式及分析

日本是全球主要的醫藥產品生產大國之一。與美國、歐洲各國有所不同，日本政府在醫藥產業發展中起到決定性作用，政府主要通過積極引導和強制扶持的干預措施來推動醫藥產業發展及新藥的研發。如，二戰后，日本醫藥產業與歐美等國相比存在較大差距，通產省制定“引進改良模仿吸收自主開發”循序漸進的醫藥產業政策，積極從國外引進新藥專利技術、制造技術，并在消化吸收基礎上，不斷創新、衍生出許多新專利。采取“蠶食政策”，重點開展“1.5次開發”，即將專利藥進行改造創新，更新成為自己的新藥^[9]。為保證新藥研發企業的利益，日本政府于1987年修改專利法，使部分新藥專利期限最長可延長5年以保證新藥在市場上至少有5年的絕對壟斷權，使企業經濟效益提高^[10]。

進入21世紀，日本政府制定了高科技導向型的醫藥產業政策，重視生物醫藥產業的發展。鑒于與歐美國家在生物技術領域的差距，日本政府制定生物技術產業政策，集中資源以發展“基因新藥”為目標推動生物技術產業，即以單一核甘酸變異（SNP）和蛋白質等尖端研究的現有成果為基礎，重點推動生物信息及納米生物技術等的基礎研究，展開疾病相關遺傳基因及其產生蛋白質的結構研究，以“基因新藥”為目標來發展生物技術產業^[11]。

日本醫藥企業重視新藥研發，不斷加大新藥研發投入。銷售額排在前15位的日本醫藥企業的研發費用均超過100億日元^[12]。2010年，武田制藥的研發投入達到35億美元，實際研發投入與百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb Company）相當，成為亞洲制藥公司中研發投入最多的公司。日本在新藥研發方面的出色表現，是從“仿制”轉型為“創新”時開始，即從研制“me-too”做起。如，三共公司參考美國默克公司降脂藥辛伐他汀和洛伐他汀結構，設計合成了普伐他汀并獲得成功；武田公司參考瑞典阿斯特拉公司的奧美拉唑，設計合成了蘭索拉唑^[13]，并獲得成功。經過不到20年的時間，日本的新藥發明數量就已經超過美國躍居世界首位。

日本一直將技術創新作為科技基本計劃的戰略之一。對研發階段的鼓勵措施主要有研發資金制度。目前，日本實施多種競爭性研究資金制度，對基礎性研發項目，多采用同行專家間的評議制度。對此類研究計劃的評審，日本的做法是更多尊重研究人員的獨創構思。在制藥企業則有內部的獎勵機制。武田公司作為日本第一家制藥公司，從1998年起就實施基于研究績效的報酬體系，以提高研究人員對新藥研究積極性及研究效率。最高獎勵將會給予某新藥研究人員該新藥全球銷售總額的一定比例，2004年公司付出獎勵資金高達3 000萬日元^[14]。

至今為止，日本各類競爭性資金對其整體研發實力的提升發揮著積極的作用。除此之外，日本還有較大部分來自外部的研發資金，主要是用于技術預見性強、貼近實用化的技術研發。為此，日本將在現有制度基礎上，建立以技術創新為目標的外部研發資金制度，即“技術創新型公開招標資金制度”。其宗旨是在基礎研究成果的基礎上，盡快形成實用的創新技術。“技術創新型公開招標資金制度”的具體內容為：（1）將已有研究成果與具體實用性相結合，以技術創新為最終目標來驗證技術的可行性；（2）對實用潛在性較高的技術，不局限于基礎性研究階段，根據不同研發階段，對實用化技術進行驗證，并以此推進尖端交叉學科領域研究據點建設。

除了獎勵機制以外，知識創新的良好環境對創新研發提供了較好的發展前提。承擔著研發任務的大學及公立研究機構被譽為日本技術創新體系的中樞，發揮著極為關鍵的作用。為此，日本提出通過大學及研究機構的研發創新活動，實現其經濟及社會的雙重效益。

最后，日本注重創新研制的同時，積極促進研究成果的社會化利用。隨著國立大學的法人化，日本各大學逐步健全了知識產權的專業化管理，形成了知識產權形成、管理及利用的一體化管理體制，并加大了知識產權管理部門與技術轉讓機構（TLO）的合作，促進了技術的轉讓。為了更有效地保護知識產權，鼓勵申請海外專利，從專利申請所需費用上予以資助。對成熟的研究成果鼓勵以此為創業的種子，如創建大學風險企業等。

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[責任編輯王莉]