胰腺癌的局部微無創治療—高強度聚焦超聲

摘 要 高強度聚焦超聲（HIFU）作為一種腫瘤無創治療手段，能通過熱效應在靶區組織產生凝固性壞死而不損傷周圍的正常組織。HIFU已在晚期胰腺癌的治療中廣泛應用，并證實是安全可行的。HIFU能控制腫瘤的進展，有效緩解疼痛，提高生活質量和延長生存期，而HIFU和化療、介入、放療的聯合似乎更有效。

關鍵詞 胰腺腫瘤 高強度聚焦超聲 治療

中圖分類號：R735.9 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）08-0008-04

Non-invasive technology in the treatment of pancreatic

cancer： high intensity focused ultrasound therapy

ZHAO Hong

（Oncology Department of Huadong Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT As a novel non-invasive technology of cancer treatment， high intensity focused ultrasound （HIFU） is able to produce coagulative necrosis at the target tissue by thermal effects without damaging the surrounding normal tissue. HIFU has been wildly used in the treatment of advanced pancreatic cancer and is considered as a safe and feasible therapy. HIFU treatment can control tumor progress， relieve pain effectively， improve life quality as well as prolong life expectancy.The combination of HIFU with chemotherapy or trans-arterial infusion chemotherapy or radiotherapy seems to get better results.

KEY WORDS pancreatic neoplasms high intensity focused ultrasound therapy

胰腺癌占全部惡性腫瘤的1.0%～2.0%，近年來在我國尤其在大城市中的發病率呈現上升趨勢，其中2/3患者>65歲[1]。胰腺癌的死亡率/發病率為0.99%[2]，在癌癥相關的死亡中占首位[3]。未經治療胰腺癌的中位生存期僅為3～4個月，而其總體5年生存率遠低于5.0%[4]。胰腺癌發病隱匿，80.0%在初診時已屬晚期，在全球范圍內胰腺癌的手術切除率僅為15.0%～20.0%，實際上能真正做到根治性切除的不足10.0%[5]，即使能切除，療效也不理想。胰腺癌對放、化療的敏感性很低，且多數患者生存質量較差，約75.0%以上的患者伴有疼痛，95.0%伴有體重下降，同時伴有惡心、乏力等癥狀。目前胰腺癌已被公認為預后最差的惡性腫瘤。

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound， HIFU）是近十年快速發展起來的非侵入性腫瘤局部治療手段，已在腹盆腔惡性實體腫瘤的治療中得到廣泛應用。鑒于胰腺惡性腫瘤特殊的解剖和生理特點，HIFU在胰腺癌的治療中顯示了獨特的治療優勢，而HIFU治療的最佳適應證也開始向以胰腺癌為主的深部腹膜后腫瘤轉移。

1 HIFU的原理和治療機制

超聲波在組織內有良好的穿透性和方向性（可聚焦性），因而將超聲波聚焦后可在焦點處得到較高的能量密度，使焦點處組織迅速升溫，類似于太陽光經凸透鏡聚焦后可在焦點處產生高溫。實驗證明在65～70℃時只需0.25 s就足以殺滅任何腫瘤細胞。HIFU系統集成像、定位、控制和聚焦于一體，能完全依照腫瘤組織的實際輪廓，采取點點疊加成線，線線排列成平面，平面疊加成立體形的“蠶食方式”，焦點處產生瞬間高溫（≥65℃），使腫瘤組織立即凝固性壞死或變性，而靶區周圍的正常組織由于不在焦點上，又有正常的組織散熱功能而無損，故HIFU真正做到了高溫、高效、適形和無創。

HIFU治療腫瘤的機制主要為熱效應，65～70℃時只需0.25 s就足以使任何活細胞產生凝固性壞死，因此，可以理解為只要達到有效溫度，對腫瘤的局部殺傷為100%。另外，組織內的微小氣泡在高壓下崩潰所致的空化效應、使DNA大分子降解及酶變性的機械效應、高溫封閉、破壞腫瘤滋養血管、使局部腫瘤細胞產生化學反應的聲化學效應、免疫增強作用以及焦域周圍區域的高溫對放化療的增敏效應均可能參與了HIFU對腫瘤的治療[6]。

2 HIFU治療胰腺癌的技術優勢[7]

我國在十余年的HIFU臨床治療中積累了近萬例的經驗，其中亦包括胰腺癌，尤其是中晚期胰腺癌己逐漸被認為是HIFU治療的最佳適應證之一。究其原因，（1）從治療現狀看，常規治療對胰腺癌的總體療效極差，從而為其他新型治療手段的應用提供了機會。（2）HIFU的技術優勢和胰腺癌自身特點契合：①HIFU治療對腫瘤周邊的大血管無損，從而避免了手術切除中的出血風險。②胰腺位于腹膜后，基本不會隨呼吸運動而位移，有利于HIFU定位和實時監控。③胰腺腫瘤多為乏血供，即使對某些化療藥物敏感，化療中腫瘤病灶的藥物濃度也很低，從而影響療效。但低血供組織在加熱過程中的熱量流失（大多因血流散熱）也很有限，有利于腫瘤組織的升溫和快速達到腫瘤的致死溫度。④HIFU治療的非侵入性和無創性也確保了胰腺癌患者HIFU治療的可持續性和可重復性。⑤HIFU所致的局部高溫能封閉腫瘤所侵犯的腹腔神經，達到止痛效果。

3 胰腺癌的HIFU治療

3.1 療效評估

HIFU治療腫瘤的機制是功能性滅活腫瘤細胞，由于高溫封閉了腫瘤周邊的營養血管，腫瘤凝固壞死后的吸收是一個較長的過程，因而，常規的以腫瘤體積消長來評判療效的標準不適合于HIFU治療。

3.1.1 影像學評價

一般認為HIFU的局部療效判評應以影像學評價為主，主要是判斷治療靶區組織內有無凝固性壞死產生以及壞死的范圍。超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影、CT、磁共振成像（MRI）乃至PET-CT檢查可反映靶區的血供情況，以此推斷腫瘤是否被滅活[8-9]，當然，評判局部腫瘤組織凝固性壞死的最直接證據是病理學檢查。

3.1.2 臨床綜合評價

包括臨床癥狀、體征、實驗室檢查、腫瘤標志物以及生存質量（QOL）等綜合評價。

3.1.3 臨床隨訪

大量的HIFU治療中發現，許多晚期腫瘤經HIFU治療后局部無明顯的影像學變化，但確已獲得很好的臨床療效[10]，腫瘤在相當長的時期內停止生長，或生長十分緩慢；相反許多有顯著影像學改變患者在HIFU治療后卻發生了其他部位的轉移。鑒于腫瘤尤其是晚期腫瘤不是一種局部疾病，也不是靜態疾病，用現有的治療手段無法達到根治目的，因此控制疾病發展、減少因治療引起的創傷和并發癥、提高腫瘤患者的生存質量是更切實可行的治療策略。在中晚期腫瘤的HIFU治療中，以靶區的影像學改變作為評判HIFU局部療效的唯一標準，并不惜以增加治療風險為代價的做法值得反思。

3.2 單一HIFU治療胰腺癌

國內有大量文獻報道采用單純HIFU治療的幾乎全是無法手術或至少是局部進展期的中晚期胰腺癌患者，安全可行，并能改善患者的生活質量[11]，尤其是止痛效果明顯。雖然有個案報道顯示，經過單一的HIFU治療后出現完全緩解的病例，但絕大多數的臨床研究將“局部有效”界定在超聲下腫瘤病灶灰階改變、彩色多普勒血流減少、超聲造影、CT、MRI乃至PET-CT提示腫瘤區域無灌注，或在長期隨訪中發現腫瘤體積穩定[12]。

Wang等[13]在用HIFU治療40例晚期胰腺癌中，無一例嚴重并發癥發生，治療后疼痛緩解率達87.5%，中位疼痛緩解期約10周，全組患者的中位無進展生存期為5個月，其中Ⅲ期患者的中位生存期為10個月，Ⅳ期為6個月，全組患者的6個月及1年生存率分別為58.5%和30.1%。Xiong等[14]用HIFU治療89例晚期胰腺癌患者，其中Ⅱ期4例，Ⅲ期39例， Ⅳ期46例，結果顯示完全緩解率為0，部分緩解率為14.6%，疾病穩定率為57.3%，疾病進展率為28.1%，而疼痛緩解率達80.6%，患者生活質量得到明顯改善；Ⅱ、Ⅲ期患者的中位生存期分別為26.0、11.2和5.4個月，1年生存率分別為100.0%、41.0%和6.5%，2年生存率分別為75.0%、10.3%和0.0%，且未發生嚴重并發癥及不良反應。Sung等[15]用HIFU治療46例晚期胰腺癌患者未見明顯不良反應，采用MRI對比HIFU治療前及治療2周后的胰腺癌腫瘤壞死區域大小，并計算腫瘤消融比例，結果顯示38例次治療的腫瘤消融比例達90%～100%，8次治療在50.0%～90.0%，僅3次<50.0%，全組患者的中位生存期達12.4個月，HIFU治療后6、12、18個月的生存率分別為52.2%、30.4%和21.79%。

3.3 HIFU聯合化療

HIFU聯合化療的理論依據是僅作為非根治性的局部治療的HIFU再配合全身治療（化療），能達到優勢互補，且兩者的不良反應不會疊加，而熱療和化療的協同增敏作用可能也有助于提高其綜合療效。

Zhao等[16]報道HIFU聯合吉西他濱治療39例不能手術的晚期胰腺癌患者，結果顯示完全緩解2例，部分緩解15例，總有效率為43.6%，中位生存時間為12.6個月，1、2年的生存率分別為50.6%和17.1%，疼痛緩解率達78.6%。

李成發等[17]報道HIFU聯合GP方案化療和單純化療治療中晚期胰腺癌的隨機對照研究，聯合組31例和化療組26例的治療有效率（按照WHO抗腫瘤藥物的療效評價標準）分別為71.0%、42.3%，1年生存率分別為63.0%、46.4%，VAS疼痛評分和KPS評分聯合組也明顯優于化療組，兩組的不良反應發生率無明顯差異。幾乎所有的報道都提示了HIFU聯合化療的療效優于單一化療或HIFU治療。但我們依然認為，這兩組治療方案對晚期胰腺癌，尤其是對以前證實化療失敗患者的客觀療效和對生存期的影響，不能簡單理解為A+B>A，需要進一步的大樣本、隨機對照和細分病期的研究。

3.4 HIFU聯合放療治療中晚期胰腺癌

放療對腫瘤組織周圍的富氧細胞殺傷作用強，而對中心區的乏氧細胞作用弱 。HIFU可使腫瘤滋養血管封閉，血流不暢而造成熱蓄積，導致腫瘤細胞損傷，缺氧和低pH值環境擴大了細胞毒效應，阻止放療后腫瘤細胞的修復，進一步提高了放療的敏感性。

莊興俊等[18]對35例不能手術切除的胰腺癌患者給予HIFU聯合局部放療，放射劑量為70～72 Gy，平均每例患者接受3次HIFU治療，結果顯示臨床受益率為57.1%，止痛有效率為85.7%，有效率（完全緩解和部分緩解）達62.9%，其中完全緩解4例。治療后CA19-9、CEA水平明顯下調，與治療前相比差異有統計學意義 （P<0.05），患者在治療過程中無明顯不良反應。陳姣紅等[19]比較了三維適形放療聯合HIFU（25例）和單純放療（25例）對晚期胰腺癌的療效，按WHO近期療效評價標準，總有效率（完全緩解和部分緩解）分別為48%與24%，疼痛緩解率分別為84.0%和40.0%，HIFU治療后不良反應率無增加。杜春輝等[20]將73例胰腺癌隨機分為3DCRT聯合HIFU治療組（聯合治療組）、3DCRT治療組（放療組）和HIFU治療組，結果顯示總有效率和臨床受益率均以聯合治療組為最高，單HIFU和單放療組無明顯差別，1、2年生存率分別為59.1%、41.4%、40.9%和50.0%、24.1%、22.7%；中位生存期分別為17.64個月、12.43個月和12.35個月，結論認為3DCRT聯合HIFU治療胰腺癌具有協同增效作用，能有效的提高中晚期胰腺癌的臨床療效。

許多業內專業人士認為，HIFU聯合放療能否延長胰腺癌患者的生存期仍需大樣本研究，而是否可以由于和HIFU聯合而減少放療劑量，尚無定論。

3.5 動脈灌注化療聯合HIFU治療胰腺癌

全身化療對胰腺癌療效較差，除了癌細胞本身對藥物的敏感性差外，另一個重要原因是胰腺癌多為乏血供腫瘤，導致局部藥物濃度低。而化療藥的區域性動脈灌注能在一定程度上彌補后者，其首過效應能增加腫瘤局部的抗癌藥物濃度，從而增強化療藥對腫瘤細胞的殺傷作用。由于HIFU能封閉腫瘤的滋養血管，減少腫瘤組織的血液灌注，不利于化療藥物進入腫瘤，通常將HIFU安排在介入治療之后。

張一平等[21]比較了動脈灌注化療聯合HIFU和單純動脈灌注化療治療Ⅲ至Ⅳ期胰腺癌患者，兩組均為32例，近期有效率（影像學）分別為55.6%和28.6%，中位生存期分別為13個月和9個月，1年生存率分別為68.8%和43.8%，臨床受益反應率為82.8%和78.6%。王海龍等[22]觀察HIFU聯合介入治療31例中晚期胰腺癌患者的近期療效，臨床受益率達到93.5%，完全緩解1例、部分緩解9例、無變化 18例、惡化 3例；1、2年生存率分別為85.3%、51.5%，中位生存期16.8個月。

綜上所述，得出的共同結論是：①作為一種新型的腫瘤局部綠色治療，HIFU治療中晚期胰腺癌是安全的；②HIFU不同于熱療，可以作為一種獨立的腫瘤局部治療手段，單一的HIFU治療對中晚期胰腺癌也有一定療效；③HIFU和放療或化療或介入治療聯合能起到協同、增敏作用，且不增加原先的不良反應。

4 HIFU技術的發展前景

作為21世紀的腫瘤綠色治療手段，HIFU已引起全世界范圍內的高度關注，其基礎研究和臨床應用也取得了令人振奮的突破。目前，超聲引導下的HIFU無法實現實時無損測溫是制約HIFU技術標準化的最大障礙，由于靶區（病灶）上方組織含氣不一，超聲束在穿過上層組織時的損耗不能精確量化，因此，有時靶區組織的真實溫度難以預測，更難以控制，而靶區組織的溫度將決定HIFU的局部療效。無損測溫將由新一代的MRI引導的HIFU所實現。另外，HIFU治療/聯合其他相關治療手段可能作為某些不宜手術的早期胰腺癌的首選。

參考文獻

[1] 李新建， 鄭瑩， 沈玉珍， 等. 上海市胰腺癌的流行現狀和趨勢研究[J]. 外科理論與實踐， 2002， 7（5）： 342-345.

[2] Li D， Xie K， Wolff R， et al. Pancreatic cancer[J]. Lancet， 2004， 363（9414）： 1049-1057.

[3] Huguet F， Goodman KA， Azria D， et al. Radiotherapy technical considerations in the management of locally advanced pancreatic cancer： American-French consensus recommendations[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 83（5）： 1355-1364.

[4] Nie? H， Kleespies A， Andrassy J， et al. Pancreatic cancer in the elderly： guidelines and individualized therapy[J]. Chirurg， 2013， 84（4）： 291-295.

[5] 倪泉興， 許文彥. 胰腺癌外科治療進展[J]. 上海醫學， 2010， 33（11）： 977-978.

[6] 劉麗燕， 王理偉. 高強度聚焦超聲治療胰腺癌的研究現狀[J]. 臨床腫瘤學雜志， 2012， 17（4）： 370-374.

[7] 趙洪， 張宇， 朱君秋， 等. 高強度聚焦超聲治療老年中晚期胰腺癌的臨床觀察[J]. 老年醫學與保健， 2011， 17（3）： 164-166.

[8] 陳蘇平， 劉曉靜. 影像學檢查評估高強度聚焦超聲治療腫瘤療效的價值分析[J]. 實用臨床醫藥雜志， 2012， 16（24）： 183-185.

[9] 林玲， 桂永忠， 魯曉， 等. 超聲造影在高強度聚焦超聲治療胰腺癌早期療效評價中的應用價值[J]. 世界華人消化雜志， 2011， 19（2）： 196-199.

[10] 趙文碩， 楊中， 張青， 等. 超聲聚焦治療胰腺癌60例的臨床觀察[J]. 中國醫藥導刊， 2012， 14（11）： 1841-1842.

[11] Orgera G， Monfardini L， Della Vigna P， et al. High-intensity focused ultrasound （HIFU）in patients with solid malignancies：e-valuation of feasibility，local tumour response and clinical results[J]. Radiol Med， 2011， 116（5）： 734-748.

[12] 吳丹西， 關曉軍， 解素娟， 等. 超聲聚焦刀對胰腺癌細胞的生長抑制作用及機理研究[J]. 中國現代藥物應用， 2010， 4（4）： 9-10.

[13] Wang K， Chen Z， Meng Z， et al. Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy for unresectable pancreatic cancer[J]. Int J Hyperthermia， 2011， 27（2）： 101-107.

[14] Xiong LL， Hwang JH， Huang XB， et al. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer[J]. JOP， 2009， 10（2）： 123-129.

[15] Sung HY， Jung SE， Cho SH， et al. Long-term outcome of high-intensity focused ultrasound in advanced pancreatic cancer[J]. Pancreas， 2011， 40（7）： 1080-1086.

[16] Zhao H， Yang G， Wang D， et al. Concurrent gemcitabine and high-intensity focused ultrasound therapy in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Anti Cancer Drugs， 2010， 21（4）： 447-452.

[17] 李成發， 黃孟芹， 甘曉青， 等. 高能超聲聚焦熱療聯合化療治療中晚期胰腺癌[J]. 現代腫瘤醫學， 2013， 21（8）： 1828-1830.

[18] 莊興俊， 歐娟娟， 高云姝， 等. 高強度聚焦超聲聯合放療治療35例胰腺癌的臨床分析[J]. 重慶醫學， 2010， 39（3）： 283-284， 287.

[19] 陳姣紅， 胡紅超. 三維適形放療聯合HIFU刀治療胰腺癌的臨床觀察[J]. 中外醫療， 2011， 30（21）： 44， 46.

[20] 杜春輝， 陸培新， 王連新， 等. 三維適形放療聯合高強度聚焦超聲治療中晚期胰腺癌臨床療效[J]. 中國實用醫藥， 2012， 7（13）： 5-7.

[21] 張一平， 趙景志， 喬新榮， 等. 動脈灌注化療聯合高強度聚焦超聲治療胰腺癌的臨床研究[J]. 介入放射學雜志， 2011， 20（12）： 964-967.

[22] 王海龍， 王紹山， 洪立立， 等. 高能聚焦超聲聯合介入化療治療中晚期胰腺癌臨床觀察[J]. 實用腫瘤雜志， 2011， 26（3）： 241-243.

（收稿日期：2014-03-12）