三級甲等醫院注射用丹參多酚酸鹽使用情況分析

呂世文 郭佳奕 朱亞蘭

[摘要] 目的 調查浙江大學金華醫院注射用丹參多酚酸鹽使用情況，探討藥物的臨床合理應用。 方法 采用病歷回顧性研究方法對692例使用過注射用丹參多酚酸鹽的病歷進行調查統計，采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。 結果 注射用丹參多酚酸鹽在本調查統計中，適應證相符的比例為55.9%，單次用藥劑量的規范率為95.5%，溶媒選擇規范率為99.7%，溶媒劑量規范率為99.4%，用藥療程符合率為99.4%，配伍使用率為1.2%。 結論 浙江大學金華醫院在使用注射用丹參多酚酸鹽方面存在一定的不合理現象，超說明書使用比較普遍。為保證用藥安全合理，建議臨床應按照說明書的要求用藥。

[關鍵詞] 注射用丹參多酚酸鹽；調查分析；合理用藥；超說明書用藥

[中圖分類號] R969.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（c）-0096-04

Use of Salvianolate Injection in a tertiary level hospital

LU Shiwen GUO Jiayi ZHU Yalan

Department of Pharmacy， Jinhua Hospital of Zhejiang University， Zhejiang Province， Jinhua 321000， China

[Abstract] Objective To inveatigate the use of Salvianolate Injection in Jinhua Hospital of Zhejiang University， to discuss the clinic rational use of drugs. Methods Medical records of 692 cases of patients used Salvianolate Injection were investigated and statisticed retrospectively， and analyzed by SPSS 17.0. Results The investigation results showed that about 55.9% were consistent with the indications， 95.5% with a correct single dosage， 99.7% with a right solvent dispensing， 99.4% with a correct solvent dispensing dosage， 99.4% with a correct course of treatment and 1.2% were used with other drugs. Conclusion The use of Salvianolate Injection in Jinhua Hospital of Zhejiang University has some unreasonable aspects， and off-lable use is in common. Drugs should be used in accordance with the instructions to ensure safety and rationality.

[Key words] Salvianolate Injection； Investigation and analysis； Rational drug use； Off-lable use

2011年國家“十二五”規劃綱要中首次單列“支持中醫藥事業發展”一節。“十二五”規劃綱要明確指出：“推進中醫藥繼承與創新，加強重要資源保護、研究開發和合理利用”。中藥注射劑是中醫藥文化的中藥組成部分，是現代藥物制劑技術與傳統中醫藥相結合的產物，是我國獨創的中藥新劑型。丹參多酚酸鹽是從活血化瘀中藥丹參中提取的一種水溶性多酚酸類化合物，其主要成分為丹參乙酸鎂（每100 mg中含丹參乙酸鎂80 mg），與傳統中藥丹參相比具有有效成分明確、質量容易監控、毒副作用小、療效穩定等優點[1]，有活血、化瘀、通脈之功效[2]，具有抗氧化和清除自由基作用，能穩定心肌細胞膜，降低心肌耗氧量，抗心肌缺血及降低血黏度，從而發揮對血管內皮細胞的保護性達到治療目的[3]，臨床上主要用于冠心病、心絞痛的治療[4-5]。2005年5月25日經國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準，丹參多酚酸鹽的注射劑型成為二類中藥新藥，新藥上市后的推廣、臨床合理使用及藥物安全、療效、不良反應等的追蹤監測一直是藥品管理部門和臨床醫生非常重視的問題。臨床醫師是否嚴格按新藥的說明書使用是監測療效與安全性的關鍵環節，目前少有文獻報道注射用丹參多酚酸鹽臨床應用的合理性。因此，本文就浙江大學金華醫院（以下簡稱“我院”）注射用丹參多酚酸鹽的臨床使用情況進行調查分析，考察其用藥合理性及藥品不良反應，從而保證臨床用藥安全，促進醫院合理用藥。

1 資料與方法

本研究資料來源于我院2013年7月1日～9月30日使用注射用丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥，批準文號：國藥準字Z20050249）的患者全樣本共692例。評價方法為根據藥品說明書內容：功能主治為活血、化瘀、通脈，用于冠心病、心絞痛，分為Ⅰ、Ⅱ級，心絞痛癥狀表現為輕、中度，中醫辨證為心血淤阻癥者，癥見胸痛、胸悶、心悸。用法用量為靜脈滴注，1次200 mg，1次/d，療程為2周；溶媒為5%葡萄糖注射液200～500 mL或氯化鈉注射液；禁忌與其他藥品混合配伍使用；注意事項為有出血傾向者慎用，孕婦、哺乳期婦女慎用。

2 結果

我院19個科室共計692例患者使用注射用丹參多酚酸鹽。依照藥品說明書適應證、用藥劑量、溶媒選擇和用藥療程等進行統計，結果見表1。

2.1 給藥頻率及溶媒選擇

在給藥頻率方面，692人次均符合說明書要求，即1 次/d給藥。在溶媒選擇方面，469人次使用5%葡萄糖注射液，221人次使用0.9%氯化鈉注射液，2人次使用10%葡萄糖注射液，按說明書使用要求的占99.7%。盡管上述兩項數據較好的符合說明書要求，但在適應證、單次給藥劑量、溶媒劑量、用藥療程等方面均出現了不合理現象。

2.2 適應證不符

依據藥品說明書，其主要適應證為冠心病和心絞痛。根據統計僅387（55.9%）人次使用適應證符合說明書要求使用；另有305（44.1%）人次使用存在適應證不適宜現象，如入院診斷為腔隙性腦梗死、大隱靜脈曲張、脂肪肝、膽囊結石膽囊炎、心肌梗死、骨折、糖尿病、高脂血癥、肝癌、斜疝等患者使用注射用丹參多酚酸鹽。

2.3 單次給藥劑量不符

依據藥品說明書，給藥劑量為1 次/d，1次200 mg。符合要求的661人次（95.5%），不符合的31人次（4.5%）。上述31人次單次用藥劑量均為100 mg，用藥科室主要集中于肝膽胰外二科和心血管內一科，其中又以肝膽胰外二科未按規定劑量用藥人數最多，達15例。

2.4 溶媒劑量不符

依據藥品說明書，溶媒劑量應為250～500 mL，符合要求688例（99.4%）；不符合要求4例（0.6%），均使用100 mL劑量。

2.5 用藥療程不合理

依據藥品說明書，該藥療程為14 d。統計顯示，用藥療程在1～14天688例（99.4%），>14 d 4例（其中，3例16 d，1例19 d）。從病例數據來看，存在用藥療程普遍不足問題，住院期間足療程使用的病例幾乎很少，但上述情況不排除患者有出院帶藥使用情況。

2.6 混合配伍現象存在

依據藥品說明書，禁忌中明確表明禁與其他藥物混合配伍使用。所查的692例病例中，有8例（1.2%）出現配伍使用，配伍藥品均為胰島素注射液。

3 討論

3.1 適應證方面

調查發現，305例（44.1%）與說明書中的適應證不符合或適應證不適宜，其中適應證主要集中于外科如大隱靜脈曲張，內科如呼吸系統、內分泌系統、梗阻性疾病等。盡管張曉雷等[6]在注射用丹參多酚酸鹽的藥理研究中表明其具有對腦血管疾病、肝腎和肺等臟器及其損傷的作用，同時包括對糖尿病、免疫系統疾病、腫瘤、術后腸粘連等疾病的效果，但是相關研究文獻缺乏大量的臨床研究數據。另一方面，為什么會有相當比例的病歷不符合說明書適應證，這可能與中藥西用有關。丹參多酚酸鹽其主要含有丹參內眾多成分中的一種水溶性鄰苯二羥基類化合物丹參乙酸鎂，相對于丹參在適應證上范圍更窄，目標性更強，很多西醫師沒有從中醫的角度辨證使用注射用丹參多酚酸鹽，而是簡單的認為它具有活血祛瘀的功效而使用，有導致“雪上加霜”或“火上澆油”的錯用后果。注射用丹參多酚酸鹽的說明書明確表明該藥適用于西醫診斷為“冠心病、心絞痛”，因此，上述305例患者判定為“超說明書用藥”[7]。由于藥品說明書滯后于科學水平和文獻，以及臨床實際需要等原因，超說明書用藥的情況在國外[8-9]、國內均存在。目前我國沒有針對于“超說明書用藥”的法律法規，對這種現象沒有明令禁止，但也沒有對其合法性進行規定，因此在法律性質上還處于比較尷尬的位置。根據原衛生部《處方管理辦法》[10]第十四條規定：“醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規范、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。”同時，根據《中藥注射劑臨床使用基本原則》[14]要求，選用中藥注射劑應嚴格掌握適應證。

筆者認為中藥注射劑也應像中藥湯劑和其他中成藥一樣辨證施藥，嚴格掌握功能主治，否則將造成不必要的浪費甚至延誤病情。以注射用丹參多酚酸鹽為例，在沒有相關的隨機對照研究結果表明其可行的情況下，應嚴格按照藥品說明書適應證使用。若有循證醫學證據支持超說明書適應證使用，醫師應權衡利弊，謹慎用藥，使用前必將做到充分履行告知義務，告知的方式有書面、口頭和公示等，建議靜脈用藥者應采用簽署知情同意書的方式，或在處方上簽名[11]，告知的內容應包括超說明書使用的依據、治療的程序、可能出現的不良反應等，用藥后應嚴密觀察可能出現的藥品不良反應。

3.2 單次用藥劑量方面

本研究顯示，31例（4.5%）患者注射用丹參多酚酸鹽使用劑量為100 mg，該劑量僅為說明書規定劑量的一半（200 mg）。臨床上減半劑量使用注射用丹參多酚酸鹽的原因是考慮到其具有升高血谷丙轉氨酶的風險。常艷鵬等[11]在注射用丹參多酚酸鹽不同劑量對肝功能影響的研究中表明，未發現超出說明書推薦劑量使用注射用丹參多酚酸鹽對肝功能產生影響，提示臨床要按照說明書推薦劑量使用，同時注意監測肝功能。同時，另一項對健康人體藥物動力學研究的結果顯示：丹參多酚酸鹽注射液在人體中罕見特征性的雙室動力學特征，分布半衰期和消除半衰期均很短，而分布容積大，清除率較高，平均滯留時間很短，連續給藥后，藥物在體內沒有蓄積[13]。因此，建議對于肝功能正常的患者，按說明書劑量每次200 mg使用，而對于肝功能異常的或合并有其他情況的患者，可根據實際肝功能水平酌情減量，同時予動態監測肝功能，劑量再行調整。

3.3 溶媒劑量方面

本研究顯示，4例（0.6%）患者溶媒劑量使用100 mL。臨床有部分患者尤其是心血管疾病的患者，根據其疾病需要及自身情況，在治療期間需控制液體的總出入量，針對上述患者溶媒劑量的選擇可能會出現矛盾。一方面從合理用藥考慮，應嚴格參照說明書要求使用250～500 mL為溶媒，但若保持藥物劑量200 mg不變而減少溶媒劑量，首先要考慮溶解度的問題，其次還要考慮在滴速不變的情況下進入機體的藥物濃度問題，因目前尚無相關的臨床試驗數據，故不能有效的評估其藥動學參數的變化。而另一方面從疾病考慮，又需控制總液體的入量，以減少心臟負荷。如何平衡或化解這對治療矛盾，筆者認為，藥品使用的宗旨是安全、有效、經濟，安全為首要因素，臨床使用注射用丹參多酚酸鹽及其他中藥注射劑時，應根據原則[14]按照說明書調配要求和給藥速度使用，若有需控制液體總入量的患者又必須使用該藥，則建議減少其他靜脈輸液量或予更改靜脈給藥的方式如改為靜脈注射，從而保證注射用丹參多酚酸鹽的溶媒使用劑量符合說明書要求。

3.4 用藥療程方面

本研究顯示，688例（99.4%）患者均為療程內使用，但普遍存在療程不足的現象，這部分患者中絕大多數用藥療程少于1周，分析原因有四：其一，醫師對該藥的使用療程認識不足，未仔細閱讀藥品說明書；其二，可能考慮到患者經濟因素；其三，有部分患者住院時長不足14 d；其四，為降低住院患者的輸液率。除上述療程不足之外，有4例（0.6%）患者超出用藥療程規定的2周時間，最長連續使用達19 d。筆者認為，首先，注射用丹參多酚酸鹽應辨證用藥；其次，在考慮了其他如患者經濟能力、輸液率指標等因素后決定使用則應足量足療程，因為作為慢性疾病冠心病、心絞痛來說，不是短期內可以有效治療的，用藥療程不足會影響治療效果，耽誤病情；另外，對于需長期用藥的患者，臨床遵照執行時也要把握“中病即止”的原則。根據原則[13]要求，中藥注射劑應按照藥品說明書推薦療程使用藥品，不得長期連續用藥。因此建議在每療程間要有一定的時間間隔。

3.5 配伍禁忌方面

本研究顯示，8例（1.2%）患者存在配伍用藥，所聯合的藥物均為胰島素。分析原因，某些糖尿病患者或需控制血糖的患者，當選用5%葡萄糖注射液為溶媒時，臨床上常加入2 U胰島素以抵消溶媒中所含的糖。對于上述患者，建議使用氯化鈉注射液為溶媒。目前尚無丹參多酚酸鹽與胰島素存在配伍禁忌的報道，但有多篇文獻報道[15-23]，該藥與鹽酸左氧氟沙星氯化鈉、鹽酸法舒地爾、注射用蘭索拉唑、果糖二磷酸鈉、依替米星、長春西汀、莫西沙星氯化鈉、鹽酸昂丹司瓊等存在配伍禁忌，表現為出現渾濁、產生絮狀物或發生變色等。根據原則要求[14]，中藥注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥物混合配伍使用。從用藥安全性角度考慮，中藥注射劑應單獨使用，若與上述存在配伍禁忌的藥品前后組使用時，應在兩組液體之間隔瓶輸注氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，以沖盡管內殘留藥物，從而保證患者用藥安全，避免或減少醫源性傷害。

4 小結

超藥品說明書用藥又稱為“藥品說明書之外用藥”或“藥品未注冊用法或超范圍用藥”等。作為臨床實踐中普遍存在的用藥行為，“超藥品說明書用藥”概念并未獲得權威一致的界定，國內有學會組織將該概念界定為“藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的說書之內的用法”[24]。美國食品藥品監督管理局（FDA）將之定義為：“藥品使用的適應證、劑型、給藥方法、適應人群或其他事項與核準的標簽不符”。美國醫院藥師協會則認為“超說明書用藥”是指：“臨床實際使用藥品的適應證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內的用法，包括年齡、給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況”。簡而言之，“超說明書用藥”就是指超出藥品說明書所規定的內容使用藥品的行為。

臨床醫學是在探索和發現中不斷前進的，其發展對治療藥物提出新的需求：要么開發新的藥物，如新的化學結構、劑型；要么在已有藥物中發展新的用途，如適應證、給藥途徑、用法用量。對于后者，“超藥品說明書用藥”也許不可避免，這也在某種程度上促進了臨床藥物治療學的發展。但就目前國內實際情況而言，當患者發現說明書適應證與自己的病情不符，或者用法用量不一致時，會產生疑問，甚至引發醫患糾紛[25]，中藥注射劑的使用亦是如此。中藥注射劑安全性問題十分復雜，包括若干環節，必須在研發、生產、銷售、儲存、使用等各個環節全面加強管理，多管齊下，才能提高整體安全用藥水平。醫院作為最后一個使用環節的單位，為保證臨床安全合理用藥，應嚴格按照原衛生部制訂的《中藥注射劑臨床應用指導原則》，辨證施治，避免超說明書用藥，真正做到安全、有效、經濟用藥。同時，要加強不良反應監測，才能夠在最大程度上降低風險，提高用藥安全，方能更好地發揮中藥注射劑的獨特治療作用。

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（收稿日期：2014-09-20 本文編輯：程 銘）