青光眼視神經保護治療的研究進展

張金軍(綜述)，董麗娟(審校)

(壽光市中醫醫院眼科，山東 壽光 262700)

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青光眼視神經保護治療的研究進展

張金軍(綜述)，董麗娟※(審校)

(壽光市中醫醫院眼科，山東 壽光 262700)

摘要：青光眼是以特征性視神經損傷和視功能損害為特點的一類疾病，病理性高眼壓是主要危險因素。在青光眼治療方面，既要降低眼壓，又要保護視神經。視神經損傷的機制是神經節細胞的凋亡，能阻止或延緩神經節細胞凋亡的方法稱為青光眼的視神經保護治療。青光眼視神經保護治療是目前研究的熱點，主要包括抗青光眼藥物、熱激蛋白、神經干細胞、神經營養因子及基因治療和中醫藥等研究。

關鍵詞：青光眼；視神經保護；治療

青光眼是臨床中除白內障之外的第2位致盲性眼病，主要特點是視神經損傷及視野缺損，主要危險因素是病理性眼壓增高。通過藥物和手術來控制眼壓是目前治療的主要方法,但是僅靠降低眼壓并不能有效地防止視網膜神經節細胞死亡引起的視神經進行性損害。視神經保護治療是指通過藥物或其他方法預防、延緩或阻止視網膜神經節細胞凋亡的一切治療方法[1]，主要包括抗青光眼藥物、熱激蛋白(heat shock protein,HSP)、神經干細胞、神經營養因子及基因治療和中醫藥等方法。現就青光眼視神經保護的研究進展予以綜述。

1青光眼的視神經損害機制

造成青光眼視神經損害的主要因素是病理性高眼壓，傳統上有兩種理論，即機械壓力學說和血管缺血學說。機械壓力學說強調視神經纖維受壓迫、軸漿流轉運及神經營養因子獲取中斷；血管缺血學說認為視網膜視神經血管調節障礙，對眼壓的耐受力明顯降低。目前的研究認為，機械壓迫和血供障礙共同參與了青光眼視神經損害，參與青光眼視神經損害的因素有多種，除上述兩種機制外，還包括另外一些機制,如免疫、遺傳、應激等[2-3]。研究表明，青光眼視神經損害的主要原因是視網膜神經節細胞的進行性凋亡[4]。青光眼視神經損害是由于視網膜神經節細胞及其軸突的凋亡等相關因素誘發細胞內凋亡酶的激活，引發細胞凋亡[5]。目前，青光眼視網膜神經節細胞凋亡的主要因素包括興奮毒素谷氨酸、內皮素、神經營養因子剝奪等。例如：正常條件下，興奮性氨基酸有對神經元的強烈興奮和過量釋放引起的神經毒性雙重作用[6]。研究認為，由于高眼壓或低血流灌注壓導致的視網膜神經節細胞及軸突損傷，可以引發周圍沒有受到直接損傷的視網膜神經節細胞死亡，這可能在青光眼視神經損傷的進展中發揮重要作用[7]。

2青光眼視神經保護的研究

青光眼視神經損傷的最終結果是視網膜神經節細胞的進行性凋亡[8]。僅靠降低高眼壓不能阻止視神經的進行性損害，青光眼的視神經保護治療成為目前研究的熱點。

2.1抗青光眼藥物某些降眼壓藥物也具有視神經保護的作用。受體阻滯劑貝他洛爾能增加視神經的血流量，減輕缺血對大鼠的視網膜神經節細胞的損害，對谷氨酸、急性缺血、缺氧等因素導致的視網膜神經節細胞損傷有直接的保護作用；其作用機制可能是提高了視網膜內腦源性神經營養因子的水平，松弛了視網膜的血管平滑肌[9]。

2.2HSPHSP是一種內源性的神經保護因子，可以提高細胞對不良刺激的耐受性，清除細胞內變性的蛋白質，維持細胞的自身穩定。如HSP70可以抑制被激活的蛋白激酶及蛋白水解酶的生成,抑制凋亡基因p53的表達，保護細胞器，還能保護熱休克和氧化應激等不利條件下的細胞[10]。HSP70可以通過減少視網膜神經節細胞的凋亡發揮青光眼視神經保護作用，Biermann等[11]對制作的缺血/再灌注損傷的大鼠模型進行缺血1 h前吸入適量一氧化碳預處理視網膜神經元，發現視網膜中HSP70的表達量明顯增加，減弱了胱天蛋白酶的活動，并降低了腫瘤壞死因子α的表達，表明適量一氧化碳預處理可減少視網膜神經節細胞在缺血/再灌注損傷中的死亡。也有研究表明，HSP70表達的增加可以減少腫瘤壞死因子α的表達，HSP70可通過對腫瘤壞死因子α的抑制作用發揮視神經保護作用[12]。

2.3神經干細胞及神經營養因子的基因治療神經干細胞在視網膜損傷后神經節細胞的再生中發揮一定的作用[13]。研究表明，神經干細胞可以提高視神經損傷后視網膜神經節細胞的存活，對損傷的神經節細胞有保護作用[14]。項平等[15]在體外研究中發現，通過玻璃體腔注射間充質干細胞，可以促進視神經損傷的神經節及軸突的再生。通過作用于視網膜神經節細胞相應的受體和信號轉導途徑，神經營養因子可發揮對視網膜神經節細胞的維持、生存和再生的作用[16]。目前與視網膜神經節細胞有關的神經營養因子主要有腦源性神經營養因子、神經生長因子、睫狀神經營養因子等。研究發現，腦源性神經營養因子是一種有促進視網膜神經節細胞存活和軸突再生雙重作用的營養因子[17]。實驗發現，腦源性神經營養因子在離體條件下可以支持視網膜神經節細胞的存活及軸突的生長[18]。神經生長因子是一種具有神經元營養和促進突起生長雙重作用的細胞生長調節因子。神經營養因子能阻止易損傷的視網膜神經節細胞發生凋亡，但其不能通過血-視網膜屏障。如果通過眼內注射給藥的方法增加眼內神經營養因子，易造成眼內炎等多種并發癥。如果能通過轉基因的方法，使眼內細胞自行分泌神經營養因子，就可以無明顯不良反應而起到青光眼的視神經保護作用。體外研究發現，轉基因表達營養因子的膠質細胞對體外培養的視網膜神經節細胞起到明顯的保護作用[19]。

2.4中醫中藥中醫藥中的某些滋補藥有青光眼視神經保護作用。張宗端和段俊國[20]報道，以多味通瘀開竅類中藥制成的優視膠囊有保護和改善急性高血壓后視網膜神經節細胞的作用。中醫治療青光眼的方法大致有3種：內治法、中西醫結合療法和外治法。內治法強調辨證論治,通過中藥治療減輕臨床癥狀；中西醫結合療法是以應用西藥控制眼壓后，服用中藥復方制劑或口服單味藥等進行治療，以取得改善青光眼視盤血供，減少房水生成或促進視神經細胞代謝等功效，達到協同治療作用，效果明顯優于單用西藥；外治法則通過利用中藥滴眼液，縮瞳降壓，效果與毛果蕓香堿相似。中醫藥不同于西藥，西藥具有明確的靶目標，而中醫藥的作用是多功能和非精確的，對多器官及系統起作用。中醫藥治療青光眼，目前主要以活血化瘀、滋補肝腎、健脾、利濕等方法為主。研究表明，某些活血化瘀類中藥有擴張視網膜血管、增加其血流量、改善視神經供血、增強血管和視神經的耐氧能力、改善軸漿流、減輕缺血/再灌注損傷等多方面的作用[21]。葛根具有活血、通絡作用，從葛根中提取的物質——葛根素可以改善慢性高眼壓損傷眼篩板區的微循環狀況[22]。孫國高和喻國華[23]觀察發現，中藥血府逐瘀湯加減，通過行氣活血化瘀的方式，可以改善眼底微循環，對青光眼術后視神經損害有明顯改善作用。李翔等[24]發現，中藥補腎活血法可以促進慢性高眼壓模型大鼠視神經損傷的修復。臨床研究表明，用養陰明目、滋補肝腎的中藥方劑可以提高患者的視功能[25]。青光眼視神經保護的中醫藥應用越來越受到學者的重視。

3小結

青光眼是一種復雜的眼科疾病，其具體發病機制目前尚未完全闡明，臨床治療主要靠藥物或手術降低眼壓。保護視神經、提高患者的視功能是治療青光眼的目的。青光眼視神經保護治療能挽救損傷的視神經節細胞，因而越來越受到關注，但大多具有視神經保護的藥物還處于體外實驗和動物實驗研究階段。相信在大量醫務工作者的不懈努力下，理想的視神經保護藥物會很快應用于臨床，為青光眼患者解除痛苦。

參考文獻

[1]Osborne NN,Chidlow G，Wood J，etal.Some current ideas on the pathogenesis and the role of neuroprotection in glaucomatous optic neuropathy[J].Eur J Ophthalmol，2003，13 Suppl 3:S19-26.

[2]Morrison JC,Johnson EC,Cepurna W,etal.Understanding mechanisms of pressure induced optic nerve damage[J].Prog Retin Eye Res,2005,24(2):217-240.

[3]Wax MB,Tezel G,Kawase K，etal.Serum autoantibodies to heat shock proteins in glaucoma patients from Japan and the United States[J].Ophthalmology,2010,108 (2):296-302.

[4]Quigley HA.Ganglion cell death in glaucoma:pathology recapitulates ontogeny[J]．Aust N Z J Ophthalmol，1995，23(2)：85-91.

[5]葛堅.現代青光眼研究進展[M].北京：科學出版社，2000：64.

[6]Dreyer EB,Zurakowski D,Schumer RA,etal.Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma[J].Arch Ophthalmol,1996,114(3):299-305.

[7]Quigley HA，Addicks EM，Green WR．Optic nerve damage in human glaucoma,Ⅲ.Quantitative correlation of nerve fiber loss and visual field defect in glaucoma，ischemic neuropathy，papilledema，and toxic neuropathy[J].Arch Ophthalmol，1982，100(1)：135-146．

[8]Weinreb RN,Levin LA.Is neuroprotection a viable therapy for glaucoma？[J].Arch Ophthalmol,1999,117(11):1540-1544.

[9]Cheon EW，Park CH，Kang SS，etal.Betaxolol attenuates retinal ischemia/reperfusion damage in the rat[J].Neuroreport，2009,14(15)：1913-1917.

[10]Hughes PE,Alexi T,Yoshida T,etal.Excitotoxic lesion of rat brain with quinolinic acid induces expression of p53 messenger RNA and protein and p53-inducible genes Bax and Gadd-45 in brain areas showing DNA fragmentation[J].Neuroscience,1996,74 (4):1143-1160.

[11]Biermann J,Lagreze WA,Dimitriu C,etal.Preconditioning with inhalative carbon monoxide protects rat retinal ganglion cells from ischemia/reperfusion injury[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2010,51(7):3784-3791.

[12]Vasudevan SK,Gupta V,Crowston JG.Neuroprotection in glau-coma[J].Indian J Ophthalmol,2011,59 Suppl:S102-113.

[13]Sherpa T,Fimbel SM,Mallory DE,etal.Ganglion cell regeneration following whole-retina destruction in zebrafish[J].Dev Neurobiol，2008，68(2):166-181.

[14]柳浩然,楊長虹,高俊瑋，等.神經干細胞移植對大鼠視神經損傷后節細胞的保護作用[J].中國微侵襲神經外科雜志,2006,11(5):221-224.

[15]項平,黃錦桃,李海標，等.骨髓間充質干細胞對成年大鼠視網膜節細胞再生的影響[J].解剖學雜志,2005,28(3):252-254.

[16]Coroneos E,Martinez M,McKenna S,etal.Differential regulation of sphingomyelinase and ceramidase activities by growth factors and cytokines.Implications for cellular proliferation and differentia-tion[J].J Biol Chem,1995,270(40):23305-23309.

[17]Hu Y，Leaver SG，Plant GW,etal．Lentiviral-mediated transfer of CNTF to schwann cells within reconstructed peripheral nerve grafts enhances adult retinal ganglion cell survival and axonal regeneration[J]．Mol Ther，2005，11(6)：906-915．

[18]Thanos S，Bahr M，Barde YA，etal.Survival and Axonal Elongation of Edult Retinal Ganglion Cells[J].Eur J Neurosci，1989，1(1)：19-26.

[19]曾明兵,王寧利.基因治療在青光眼防治中的應用展望[J].國外醫學：眼科學分冊,2000,24(3)：139-145.

[20]張宗端,段俊國.優視膠囊對急性高眼壓家兔眼壓及神經節細胞的影響[J].眼視光學雜志,2001,3(2):99-102.

[21]王幼生,趙穎.活血化瘀中藥對原發性青光眼患者視力的影響[J].眼科研究,2005,23(4)：377-379.

[22]徐新榮,蔡豐英.葛根素對慢性高眼壓兔視神經軸漿流影響的實驗研究[J].廣州中醫藥大學學報,2007,18(4)：304-306.

[23]孫國高，喻國華.血府逐瘀湯加減改善青光眼術后視神經損害的臨床觀察[J].四川中醫,2009,27(6)：111-114.

[24]李翔,馬世勇,李娟，等.補腎活血中藥對大鼠慢性高眼壓模型視神經病理改變的影響[J].眼科新進展,2013,33(2):122-125.

[25]魏為,彭清華.青光眼的藥物治療進展[J].湖南中醫學院學報,2005,24(1):57-59.

Research Progress of the Treatment for Glaucoma Optic NeuroprotectionZHANGJin-jun，DONGLi-juan.(DepartmentofOphthalmology，ShouguangTraditionalChineseMedicineHospital,Shouguang262700，China)

Abstract：Glaucoma is a category of diseases with the damage of the optic nerve and the damage of the visual function as the main feature,and the primary dangerous factor is pathological ocular hypertension.As for the treatment of glaucoma，both reducing the intraocular pressure and protecting optic nerve should be done.The mechanism of the damage of the optic nerve is the apoptosis of retinal ganglion cell.The method of preventing or postponing the apoptosis of retinal ganglion cell is called the treatment for glaucoma optic neuroprotection,which is a hotspot in the research field，mainly including the research in anti-glaucoma drug,heat shock protein,neural stem cell,neurotrophic factor,gene therapy,and the traditional Chinese medicine.

Key words：Glaucoma; Optic neuroprotection; Treatment

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-02-06編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.039

中圖分類號：R775

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2405-02