原發(fā)性肝癌干預(yù)前并發(fā)肺部感染風(fēng)險預(yù)測模型的建立與驗證

摘要：目的 分析原發(fā)性肝癌（PHC）患者干預(yù)前合并肺部感染的影響因素，建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型并進行驗證。方法 選取首次確診并住院的PHC患者1 635例，依據(jù)是否合并肺部感染分為感染組197例和非感染組1 438例。收集患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、巴塞羅那分期（BCLC）等一般資料，白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、血紅蛋白（Hb）等血液常規(guī)指標(biāo)，總蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷脂酶（ALP）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、膽堿酯酶（ChE）、總膽固醇（TC）等血液生化指標(biāo)，CD3細胞計數(shù)（CD3+）、CD4細胞計數(shù)（CD4+）、CD4/CD8比值（CD4+/CD8+）、CD19細胞計數(shù)（CD19+），白細胞介素（IL）-2、干擾素（IFN）-α、腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子。采用單因素分析和Lasso回歸篩選變量后使用二元Logistic回歸分析確定PHC患者干預(yù)前發(fā)生肺部感染的危險因素，建立并評價列線圖風(fēng)險預(yù)測模型。結(jié)果 與非感染組比較，感染組的年齡、吸煙比例、CHC、胸腔積液、胃腸道出血、Child-Pugh分級C級、BCLC A期/C期/D期比例、WBC、NEU、AST、GGT、ALP、PIVKA-Ⅱ、AFP、CEA、PCT、hs-CRP、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平較高，BMI水平、CHB比例、Hb、TP、PA、ChE、TC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19+、IFN-α水平較低（P＜0.05）。Lasso回歸和二元Logistic回歸分析顯示胸腔積液、胃腸道出血，較高水平的年齡、WBC、Hb，較低水平的TP是PHC患者干預(yù)前并發(fā)肺部感染的獨立危險因素，據(jù)此建立的列線圖模型受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.700（95%CI：0.659～0.740），Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果示模型擬合優(yōu)度較好，自抽樣法重復(fù)抽樣1 000次進行內(nèi)部驗證，模型的一致性較好。結(jié)論 胸腔積液，胃腸道出血，年齡較大，WBC、Hb水平較高以及較低水平的TP是PHC患者干預(yù)前并發(fā)肺部感染的獨立危險因素，建立的列線圖預(yù)測模型可有效評估PHC患者干預(yù)前發(fā)生肺部感染的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：肝腫瘤；危險因素； Logistic模型；列線圖；肺部感染

中圖分類號：R735.7 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240147

Establishment and validation of a risk prediction model for primary liver cancer complicated with pulmonary infection before intervention

WANG Yuanzhen1， 2， WEI Hongyan1， 2， CHANG Lixian2， ZHANG Yingyuan2， LIU Chunyun2， LIU Li2△

1 School of Public Health， Dali University， Dali 671000， China; 2 Department of Hepatology and Immunology， the Third People's Hospital of Kunming， Yunnan Clinical Center for Infectious Diseases

△Corresponding Author E-mail： liuli197210@163.com

Abstract： Objective To analyze the influencing factors of pulmonary infection in patients with primary liver cancer （PHC） before intervention， and establish a nomogram risk prediction model to verify it. Methods A total of 1 635 patients with PHC diagnosed and hospitalized for the first time were selected and divided into the infected group （197 cases） and the non-infected group （1 438 cases） according to whether they had pulmonary infection. General data such as body mass index （BMI）， chronic hepatitis B （CHB）， chronic hepatitis C （CHC）， Barcelona stage （BCLC）， white blood cells （WBC）， neutrophils （NEU）， hemoglobin （Hb） and other blood routine indicators were collected. Total protein （TP）， prealbumin （PA）， aspartate aminotransferase （AST）， gamma glutamylaminotransferase （GGT）， alkaline phospholipase （ALP）， abnormal prothrombin （PIVKA-Ⅱ）， alpha-fetoprotein （AFP）， carcinoembryonic antigen （CEA）， procalcitonin （PCT）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， cholinesterase （ChE）， total cholesterol （TC） and other blood biochemical indicators， CD3 cell count （CD3+）， CD4 cell count （CD4+）， CD4/CD8 ratio （CD4+/CD8+）， CD19 cell count （CD19+）， interleukin （IL）-2， interferon （IFN）-α， tumor necrosis factor （TNF）-α and other cytokines were also collected. Univariate analysis and Lasso regression were used to screen variables， and binary Logistic regression analysis was used to determine risk factors for pulmonary infection in PHC patients before intervention. The risk prediction model was established and evaluated. Results Compared with the non-infected group， age， smoking rate， CHC， pleural effusion， gastrointestinal hemorrhage， Child-Pugh grade C， BCLC Phase A /C /D ratio， WBC， NEU， AST， GGT， ALP， PIVKA-Ⅱ， AFP， CEA， PCT， hs-CRP， IL-2， IL-5， IL-6， IL-8， IL-10， IL-12， IFN-γ and TNF-α levels were higher in the infected group， and levels of BMI， CHB ratio， Hb， TP， PA， ChE， TC， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， CD19+ and IFN-α were lower （P lt; 0.05）. Lasso regression and binary Logistic regression analysis showed that pleural effusion， gastrointestinal hemorrhage， higher level of age， WBC， Hb and lower level of TP were independent risk factors for pulmonary infection in patients with PHC before intervention. The area under receiver operating curve （ROC） of the established nomogram model was 0.700（95%CI：0.659-0.740）， and Hosmer-Lemeshow test results showed good goodness-fit of the model. Self-sampling was repeated 1 000 times for internal verification. The consistency of the model was good. Conclusion Pleural effusion， gastrointestinal hemorrhage， higher level of age， WBC， Hb and lower level of TP are independent risk factors for pulmonary infection in PHC patients before intervention. The established nomogram prediction model can effectively evaluate the risk of pulmonary infection in PHC patients before intervention.

Key words：liver neoplasms; risk factors; Logistic models; nomograms; pulmonary infection

肝腫瘤是全球發(fā)病率較高的實體惡性腫瘤之一，其中原發(fā)性肝癌（PHC）是常見的高度惡性腫瘤［1］。2020年，全球約90.57萬人被診斷患有PHC，83.02萬人死于PHC［2］。PHC在我國惡性腫瘤發(fā)病率中位居第四，腫瘤致死病因中位居第二［3］。PHC常合并腹腔、肺部、泌尿道等多部位的感染，其中肺部感染較為多見［4］。PHC患者在干預(yù)前發(fā)生肺部感染可致病情惡化，影響PHC治療和預(yù)后。研究顯示，腹部手術(shù)、免疫系統(tǒng)功能降低［5］、腹腔留置引流管、術(shù)中出血［6］均是PHC患者在干預(yù)后繼發(fā)肺部感染的危險因素。目前，有關(guān)PHC患者干預(yù)治療前并發(fā)肺部感染的研究較少且缺乏預(yù)測模型。本研究通過建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，以期為臨床早期預(yù)測PHC患者干預(yù)前并發(fā)肺部感染風(fēng)險提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年10月—2021年10月于昆明市第三人民醫(yī)院首次就診并住院的PHC患者1 635例，根據(jù)是否合并肺部感染分為感染組197例和非感染組1 438例。PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》（所有PHC重新按照2022版標(biāo)準(zhǔn)進行診斷）。肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》（2018年以前的肺部感染重新按照2018版標(biāo)準(zhǔn)進行診斷）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥16周歲；首次診斷為PHC；未進行手術(shù)、放療、化療、介入及分子靶向藥物治療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性肝癌、合并乳腺癌、宮頸癌、胚胎源性卵巢腫瘤、霍奇金淋巴瘤等其他腫瘤的患者；孕期；慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張癥等呼吸道疾病患者；近1個月內(nèi)有手術(shù)史者；血常規(guī)、血液生化等檢查指標(biāo)保存不完整。本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（KSLL2023032025）。

1.2 PHC患者干預(yù)前并發(fā)肺部感染的臨床特征分析

1.2.1 一般資料 收集2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、飲酒（飲酒量≥50 g/月，持續(xù)時間≥半年）、吸煙（吸煙＞1支/d，持續(xù)時間＞1年）、慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、高血壓、糖尿病、胸腔積液、胃腸道出血、Child-Pugh分級、巴塞羅那分期（BCLC）等。

1.2.2 血液常規(guī)指標(biāo) Sysmex-XT 4000i全自動血細胞分析儀檢測外周血白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）。

1.2.3 血液生化指標(biāo) 日本奧林巴斯AU400全自動生化儀檢測總蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷脂酶（ALP）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、降鈣素原（PCT）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、膽堿酯酶（ChE）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.2.4 T淋巴細胞亞群 邁瑞流式細胞儀檢測CD3細胞計數(shù)（CD3+）、CD4細胞計數(shù)（CD4+）、CD8細胞計數(shù)（CD8+）、CD4/CD8比值（CD4+/CD8+）、CD19細胞計數(shù)（CD19+）。

1.2.5 細胞因子 Bircyte E6流式細胞儀檢測白細胞介素（IL）-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、干擾素（IFN）-α、IFN-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α。

1.3 影響因素分析和列線圖模型 臨床特征分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進行Lasso回歸分析篩選變量，用篩選出的變量建立二元Logistic回歸模型確定PHC干預(yù)前并發(fā)肺部感染的獨立危險因素，構(gòu)建列線圖模型將二元Logistic回歸模型可視化。使用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、Hosmer-Lemeshow檢驗、校準(zhǔn)曲線對列線圖模型進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0和R-studio 4.2.1軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以[x±s]表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量使用R軟件中“glmnet”程序包進行Lasso回歸，使用“rms”程序包建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，Hosmer-Lemeshow檢驗和自抽樣法進行內(nèi)部驗證評價模型的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PHC干預(yù)前并發(fā)肺部感染的臨床特征分析

2.1.1 2組一般資料比較 與非感染組比較，感染組年齡、吸煙比例、CHC、胸腔積液、胃腸道出血、Child-Pugh分級C級、BCLC A期/C期/D期比例較高，BMI水平、CHB比例較低（P＜0.05），2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.1.2 2組血常規(guī)指標(biāo)比較 與非感染組比較，感染組WBC、NEU水平較高，Hb水平較低（P＜0.05），2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.1.3 2組血液生化指標(biāo)比較 與非感染組比較，感染組AST、GGT、ALP、PIVKA-Ⅱ、AFP、CEA、PCT、hs-CRP水平較高，TP、PA、ChE、TC水平較低（P＜0.05），2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.1.4 2組T淋巴細胞亞群資料比較 與非感染組比較，感染組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19+水平較低，2組CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

2.1.5 2組細胞因子水平比較 與非感染組比較，感染組IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平較高，IFN-α水平較低（P＜0.05），見表5。

2.2 Lasso回歸篩選變量 將臨床特征分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的37個變量納入Lasso回歸模型，篩選出22個變量，分別為年齡、BMI、吸煙、CHC、胸腔積液、胃腸道出血、WBC、NEU、Hb、AST、TP、PA、ChE、CD4+、CD4+/CD8+、CD19+、PCT、IL-6、IL-5、IFN-α、IL-8、TNF-α，見圖1。

2.3 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建 以是否患肺部感染（是=1，否=0）為因變量，以Lasso回歸篩選出的22個變量為自變量（吸煙、CHC；是=1，否=0，胸腔積液、胃腸道出血；有=1，無=0），進行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：年齡較大和較高水平WBC、Hb，較低TP以及有胸腔積液和胃腸道出血是PHC干預(yù)前并發(fā)肺部感染的獨立危險因素，見表6。

感染影響因素]根據(jù)二元Logistic回歸模型結(jié)果構(gòu)建PHC干預(yù)前發(fā)生肺部感染的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，見圖2。

2.4 列線圖預(yù)測模型的評價 以年齡、胸腔積液、胃腸道出血、WBC、Hb、TP為檢驗變量，以是否發(fā)生肺部感染為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示列線圖模型具有較好的預(yù)測能力，見表7、圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示模型具有較好的擬合度（χ2=9.182，P＞0.05）。通過自抽樣法進行1 000次內(nèi)部隨機抽樣，校準(zhǔn)曲線顯示該模型在預(yù)測肺部感染發(fā)生的實際值與預(yù)測值有較好的一致性，見圖4。

3 討論

PHC患者肝功能損傷嚴(yán)重，使得肝細胞產(chǎn)生免疫球蛋白、抗體等的能力下降，進而導(dǎo)致免疫力下降，容易發(fā)生細菌感染，其中肺部感染比較常見［4］。PHC患者本身病情很嚴(yán)重，一旦合并肺部感染則病死率升高［7］。因此，早期對PHC患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險進行預(yù)測對降低病死率具有重要意義。

研究顯示，老年患者肺部感染發(fā)病率高且預(yù)后差，其病死率高達11%～26%［8］。任銳等［9］研究表明，年齡每增加1歲，PHC患者肝切除術(shù)后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險增加1.029倍。本研究結(jié)果顯示，年齡較大也是干預(yù)前的PHC患者發(fā)生肺部感染的危險因素，考慮原因為老年人群淋巴細胞分裂減慢，NEU和單核-巨噬細胞系統(tǒng)的功能受到抑制，血流中氧解離困難，造成肺組織缺氧，使肺部不能有效地清除致病菌而發(fā)生感染［10］。另外，如果PHC患者需長期臥床，更不利于痰液排出，呼吸系統(tǒng)內(nèi)分泌物滯留，感染概率也會增加。有研究顯示，肝細胞癌合并肝硬化門靜脈高壓癥胸腔積液患者發(fā)生肺部感染風(fēng)險是無胸腔積液患者的9.79倍［11］。王月平等［12］研究表明，胸腔積液是致病菌的良好培養(yǎng)基，易導(dǎo)致終末期肝病患者并發(fā)肺部感染。本研究結(jié)果亦顯示，胸腔積液是干預(yù)前的PHC患者發(fā)生肺部感染的危險因素，考慮原因為PHC患者往往存在血漿白蛋白合成障礙，致膠體滲透壓降低和抗利尿激素活性增強［13］，引起水鈉潴留，致血漿滲漏至胸膜腔；胸腔積液限制肺膨脹，使咳嗽排痰能力下降，胸水黏蛋白增加胸膜間摩擦力，影響肺通氣；胸水炎癥因子彌散進入肺泡組織間隙，影響肺順應(yīng)性，增加了通氣阻力。楊惟明等［14］研究也表明，肝癌伴肝硬化的老年患者因肝組織損傷或壞死、脾功能亢進及血小板破壞增加，致凝血功能紊亂，容易并發(fā)胃腸道出血。Wu等［15］研究顯示，大約20%的肝硬化患者有消化性潰瘍出血，30%以上的肝硬化患者有食管靜脈曲張破裂出血，患者的高病死率與出血后繼發(fā)的細菌感染密切相關(guān)。本研究亦證實胃腸道出血是發(fā)生肺部感染的危險因素，考慮原因為胃腸道出血時易發(fā)生胃腸道嘔吐物誤吸及腸道細菌的大量繁殖和易位，更容易導(dǎo)致感染［16］。同時，PHC患者門靜脈、腸系膜靜脈等血管的內(nèi)徑、血流速度及血流阻力會出現(xiàn)異常［17］；腸壁可能會出現(xiàn)缺血、水腫、炎癥，腸黏膜屏障遭到嚴(yán)重破壞，從而引起腸道菌群失調(diào)，出現(xiàn)腸源性的內(nèi)毒素血癥的概率增加［18］。

Tajiri等［19］研究發(fā)現(xiàn)，肝炎病毒可損害PHC患者骨髓造血功能，引起WBC水平下降。Viner等［20］研究也顯示，隨著肺部感染的加重，PHC患者WBC水平會不斷升高。陶琳［21］研究表明，低水平的Hb會增加原發(fā)性肝癌患者機體的炎癥反應(yīng)，易引發(fā)感染。然而，本研究結(jié)果顯示，高水平的Hb是PHC患者干預(yù)前發(fā)生肺部感染的危險因素。考慮可能原因是上述研究是針對化療后的PHC患者，而未化療的PHC患者促紅細胞生成素非代償性增加，可致Hb水平升高，Hb與血糖結(jié)合后形成的糖化血紅蛋白易導(dǎo)致肺泡毛細血管損傷、肺泡表面活性物質(zhì)減少、肺泡通氣/血流比例失調(diào)，易發(fā)生肺部感染［22］。Sensui等［23］研究表明，及時糾正肝硬化患者的低白蛋白水平可以有效防止患者并發(fā)急性膽管炎和細菌感染。任華瓊等［24］研究也發(fā)現(xiàn)，低白蛋白是失代償期肝硬化患者發(fā)生敗血癥的危險因素。本研究顯示，較低水平的TP是PHC干預(yù)前并發(fā)肺部感染的危險因素。考慮原因為PHC患者肝細胞實質(zhì)受損，肝臟合成白蛋白和球蛋白的能力均下降，導(dǎo)致TP水平降低，引起免疫力的下降，增加了患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險。

綜上所述，年齡較大、有胸腔積液、胃腸道出血，較高水平WBC、Hb、較低水平TP均為肝癌患者干預(yù)前并發(fā)肺部感染的獨立危險因素。以此建立的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度與一致性。

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（2024-01-29收稿 2024-04-22修回）

（本文編輯 陸榮展）