低分子肝素對(duì)中國人群膿毒癥療效的Meta分析

唐　勇，甄玲玲，張　蓓，安　宏,馬　莉

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院急救中心危重病科，蘭州 730030)

?

論著

低分子肝素對(duì)中國人群膿毒癥療效的Meta分析

唐勇△，甄玲玲，張蓓，安宏,馬莉※

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院急救中心危重病科，蘭州 730030)

摘要：目的評(píng)價(jià)低分子肝素(LWMH)治療膿毒癥的安全性及有效性。方法電子檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2013年6月，收集LWMH治療膿毒癥患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究方法學(xué)質(zhì)量按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)行評(píng)定，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果共檢索到199篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容后，最終納入8篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，合計(jì)449例患者。提取數(shù)據(jù)后，進(jìn)行Mete分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，LWMH治療可以降低膿毒癥患者的病死率[RR=0.62,95%CI 0.46～0.84，P=0.002]；降低患者急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分[加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(WMD) =-1.87，95%CI-2.87～-0.95，P<0.0001]；提高患者的D-二聚體水平[加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(WMD)=-0.31，95%CI -0.57～-0.04,P=0.03]；增加患者的血小板計(jì)數(shù)[WMD=15.05，95%CI 10.85～19.25，P<0.00001]。結(jié)論LWMH治療膿毒癥，可以降病死率和APACHEⅡ評(píng)分，提高D-二聚體水平和血小板計(jì)數(shù)。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；低分子肝素；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

膿毒癥是由感染引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征[1]，其病死率高達(dá)30%～50%，是導(dǎo)致危重病患者死亡的主要原因之一，膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及感染、炎癥、免疫、凝血及組織損害等諸多問題,且與機(jī)體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)[2]。目前對(duì)于膿毒癥的治療方法主要包括抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、器官功能支持、容量復(fù)蘇、抗凝及控制血糖等，近年已有研究證實(shí)，凝血活化是膿毒癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，干預(yù)凝血功能可能會(huì)減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善患者的預(yù)后[3]。國內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用低分子肝素(low molecular weight heparin，LWMH)治療膿毒癥可以減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，抑制微血管內(nèi)微血栓形成，改善患者微循環(huán)功能，從而降低膿毒癥患者病死率[4]。但是目前缺乏LWMH治療膿毒癥的循證學(xué)依據(jù)。本研究通過全面檢索LWMH治療膿毒癥的相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，以期對(duì)抗凝劑治療膿毒癥的臨床療效及其安全性作出評(píng)估，以進(jìn)一步指導(dǎo)膿毒癥的臨床治療。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)凡年齡>18歲，且經(jīng)臨床確診為膿毒癥的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、個(gè)案報(bào)道、綜述。②重復(fù)文獻(xiàn)；③未提供足夠數(shù)據(jù)；④治療未超過72 h死亡或出院。所有關(guān)于LWMH治療膿毒癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，均予以納入。

1.2干預(yù)措施①治療組采用LWMH治療，對(duì)照組常規(guī)治療。②LWMH治療組給予低分子肝素治療。③常規(guī)治療給予早期抗生素、液體復(fù)蘇、控制血糖、臟器支持和基礎(chǔ)病因支持等。

1.3療效判定指標(biāo)采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)均被納入,包括病死率、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluations Ⅱ，APACHEⅡ)評(píng)分、D-二聚體水平、血小板。

1.4文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集LWMH治療膿毒癥患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。以“低分子肝素”和“膿毒癥”為檢索詞。檢索時(shí)間為建庫至2013年6月。同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的研究。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照初篩、全文篩選等步驟進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如有分歧，通過雙方討論解決或由第三者協(xié)助判斷。

1.5資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.5.1研究篩選經(jīng)計(jì)算機(jī)檢索到的文獻(xiàn)，由兩名評(píng)價(jià)員通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并提取數(shù)據(jù)，對(duì)于難以確定是否納入的文獻(xiàn)，通過討論解決分歧。

1.5.2資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)資料的提取和臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立完成，通過討論解決分歧或由第3位研究人員協(xié)助解決分歧。研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，對(duì)每個(gè)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括：隨機(jī)分配方法；分配方案是否隱藏；是否采用盲法；是否描述退出及失訪，如有失訪退出，是否進(jìn)行了意向性分析。如果所有質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小(A級(jí))；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)僅為部分滿足，即不清楚，則該研究存在中等程度偏倚的可能性(B級(jí))；如果其中任何一條或者多條質(zhì)量評(píng)價(jià)完全不滿足，即為采用或不正確，則該研究存在高度偏倚的可能性(C級(jí))。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件，首先通過χ2檢驗(yàn)對(duì)各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。如果P>0.1，I2<50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性,可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P<0.1、I2≥50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P<0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)進(jìn)行分析；對(duì)于相同變量采用不同的測(cè)量單位，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算WMD及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠多時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究的特點(diǎn)初步檢索到199篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后排除不符合納入準(zhǔn)的文獻(xiàn)191篇，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)8篇，共計(jì)449例患者，所有納入文獻(xiàn)均對(duì)進(jìn)入研究之前的基本情況進(jìn)行了比較，均明確指出各組基線具有可比性，納入研究的基本特征見表1。

表1　納入研究的基本特征

LWMH：低分子肝素；①病死率；②急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ；③D-二聚體；④血小板回升

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1病死率的比較8項(xiàng)研究試驗(yàn)報(bào)道中有6項(xiàng)，共計(jì)312例患者報(bào)道了LWMH治療膿毒癥的病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)示各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示,低分子肝素治療組的病死率為25.88%,常規(guī)治療組的病死率為43.66%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.62,95%CI0.46～0.84,P=0.002)，見圖1。

圖1　低分子肝素與常規(guī)治療治療膿毒癥的病死率的森林圖

2.2.2APACHEⅡ評(píng)分8項(xiàng)納入文獻(xiàn)中有5項(xiàng)研究，共計(jì)244例患者，報(bào)道了膿毒癥患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)示各研究間之間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析示,低分子肝素組的APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD = -1.87，95%CI-2.87～-0.95，P<0.0001)，見圖2。

圖2　低分子肝素與常規(guī)治療膿毒癥的APACHEⅡ評(píng)分的森林圖

2.2.3兩組患者D-二聚體水平比較8項(xiàng)研究中有4項(xiàng)研究報(bào)道了患者D-二聚體的變化，共計(jì)223例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)示，各研究之間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析示,低分子肝素組的D-二聚體值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.31，95%CI-0.57～-0.04,P=0.03),見圖3。

圖3　低分子肝素與常規(guī)治療治療膿毒癥D-二聚體水平的森林圖

2.2.4治療后PLT回升情況比較7項(xiàng)研究共計(jì)344例患者報(bào)告的治療后PLT的回升情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)示各研究之間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析示，低分子肝素組血小板回升高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=15.05，95%CI10.85～19.25,P<0.00001)，見圖4。

圖4　低分子肝素與常規(guī)治療治療膿毒癥血小板回升情況的森林圖

3討論

膿毒癥是感染因素引起的全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征和(或)循環(huán)衰竭。研究表明，膿毒癥時(shí)機(jī)體會(huì)釋放多種炎性細(xì)胞及炎性因子，以控制感染[12]。這些炎性細(xì)胞及炎性因子會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞機(jī)體正常生理性抗凝機(jī)制，還可以刺激組織因子的釋放，激活外源性凝血，凝血系統(tǒng)活化會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，而加劇的炎癥反應(yīng)會(huì)反向激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，并最終發(fā)展多臟器功能衰竭，導(dǎo)致患者死亡[13]。因此，抑制凝血系統(tǒng)的活化，控制炎癥反應(yīng)，則可以改善膿毒癥患者的預(yù)后。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入8項(xiàng)研究均為L(zhǎng)WMH治療膿毒癥患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),經(jīng)Meta分析后發(fā)現(xiàn)應(yīng)用LWMH治療膿毒癥，可降低患者的病死率及APACHEⅡ 評(píng)分，升高患者機(jī)體D-二聚體水平及PLT計(jì)數(shù)。

綜上所述，對(duì)于膿毒癥患者的治療給予適當(dāng)LWMH干預(yù)是有效而且安全的。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示，LWMH能改善膿毒癥患者的臨床結(jié)局，但本研究仍存在以下局限性:納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量較小，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍不高，可能影響研究結(jié)果的可靠性。今后有必要進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步明確LWMH治療在膿毒癥患者的安全性和有效性。

參考文獻(xiàn)

[1]Abraham E,Matthay MA,Dinarello CA,etal.Consensus conference definitions for sepsis,septic shock,acute lung injury,and acute respiratory distress syndrome:time for a reevaluation[J].Crit Care Med,2000,28(1):232-235.

[2]盛志勇,姚詠明.膿毒癥與多器官功能障礙綜合征[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2003,12(10):653-654.

[3]Hotchkiss RS,Karl IE.The pathophysiology and treatment of sepsis[J].N EngI J Med,2003,348(2):138-150.

[4]艾宇航,張麗娜,龔華，等.低分子肝素治療膿毒癥的前瞻性臨床研究[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2005,17(12):736-739.

[5]諶洪劍.重癥患者凝血功能變化及治療的研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012,20(12):1990-1991.

[6]韓宇.低分子肝素治療膿毒癥過程中CD62p動(dòng)態(tài)變化及臨床意義研究[D].石河子：石河子大學(xué),2011.

[7]任黎勃,趙良,姜政.低分子肝素輔助治療膿毒癥急性腎損傷65例療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2009,49(35):81-82.

[8]林勇軍,熊濱.小劑量肝素治療膿毒癥30例臨床分析[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,33(1):3-5.

[9]陳樸,瞿紀(jì)靜.低分子肝素治療膿毒癥療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,22(5):336-338.

[10]張志成,鄒曰坤,段蘊(yùn)鈾.低分子肝素早期治療膿毒癥臨床研究[J].山東醫(yī)藥,2008,48(9):102-103.

[11]鄧詠梅,樊曉東,薛曉艷,等.低分子肝素治療膿毒癥的臨床研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2008,17(2):132-136.

[12]Levi M,Vander Poll T,Buller HR.Bidirectional relation between inflammation and coagulation[J].Circulation,2004,109(22):2698-2704．

[13]Opal SM,Esmon CT.Bench-to-bedside review:functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis[J].Crit Care，2003,7(1):23-38.

Effect of Low Molecular Weight Heparin on Chinese Patients with Sepsis：A Meta-analysisTANGYong,ZHENLing-ling,ZHANGBei,ANHong,MALi.(DepartmentofEmergencyIntensiveCareUnit,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect and safety of low molecular weight heparin(LMWH) in patients with sepsis.MethodsBy searching in the major databases of WANFANG Database，VIP and CNKI,Scope of the retrieval time for libraries to June 2013,collecting randomized controlled clinical trials(RCTs) of LMWH for the treatment of sepsis,using the Cochrane system as research methodology quality evaluation,and RevMan 5.0 software was adopted for statistical analysis.ResultsAltogether 199 clinical trials were retried,and 8 articles involving 449 patients were included in the final after going through the detailed content.After extracting data,Meta analysis was done.The results of Meta analysis were:compared to the control group,LWMH treatment reduced the mortality of patients with sepsis[RR=0.62,95%CI 0.46-0.84,P=0.002];it reduced the APACHEⅡ scores[weighted mean difference (WMD)=-1.87，95%CI -2.87--0.95，P<0.0001];it improved the level of D-Dimer of the sepsis patients[WMD=-0.31，95%CI -0.57--0.04,P=0.03];it raised the level of sepsis patients with platelet count[WMD=15.05，95%CI 10.85-19.25,P<0.00001].ConclusionThe LMWH can reduce the mortality and the APACHEⅡ scores of patients with sepsis,and raise the level of D-Dimers and the platelet count.

Key words:Sepsis; Low molecular weight heparin; Randomized controlled trial; Meta analysis

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-12-30編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.051

中圖分類號(hào)：R459.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2435-04