靜脈血栓栓塞癥相關危險因素研究進展

張國忠，楊琛騰(綜述)，左　敏，叢　斌(審校)

(河北醫科大學基礎醫學院法醫學系，河北 石家莊 050017)

靜脈血栓栓塞癥相關危險因素研究進展

張國忠，楊琛騰(綜述)，左敏*，叢斌(審校)

(河北醫科大學基礎醫學院法醫學系，河北 石家莊 050017)

[關鍵詞]靜脈血栓栓塞；危險因素；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.035

深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是血液在深靜脈內異常凝結形成血栓引起的靜脈回流障礙性疾病，血栓脫落可引起肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)。因兩者在形成過程、發病機制及治療上頗為相似，因此將兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)。VTE是一種高發病率和病死率疾病，但由于其臨床表現缺乏特異性，且部分患者臨床表現不同，其確切的發病率很難獲得。文獻報道VTE年發病率約為1‰，2/3表現為DVT，1/3表現為PE伴或不伴DVT[1]。White[2]指出美國有癥狀的VTE年發病率為0.71‰～1.17‰，亞洲有關VTE流行病學研究數據較少。我國VTE的發病率及確診率近年來呈逐年遞增的趨勢，發病率僅位于急性冠狀動脈綜合征和腦卒中之后。現就VTE的原發及繼發性危險因素進行綜述，旨在為VTE的篩查提供必要依據，使其更具有普遍性而非僅局限于住院患者，并為研究VTE危險評估系統提供必要前提，以期為其預防和評價提供綜合指標。

1VTE原發性危險因素

多種原發性危險因素可增加VTE的危險度，這些危險因素主要是遺傳性因素[包括凝血因子Ⅴ Leiden(Factor Ⅴ Leiden，FⅤL)、凝血酶原基因G20210A(prothrombin G20210A，PT20210A)、蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,ATⅢ)基因突變]、纖溶系統遺傳缺陷和高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)等。

1.1PT20210A 突變凝血酶原是由肝細胞合成的維生素K依賴性單鏈糖蛋白。凝血酶原惟有轉化為凝血酶后才可發揮作用，其主要通過增加血漿纖維蛋白濃度，激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅻ促進纖維蛋白交聯，加速血小板活化聚集，活化蛋白C調節凝血過程。

凝血酶原基因位于11號染色體，PT20210A突變發生在3′端-非翻譯區，是鳥嘌呤被腺嘌呤取代后引起的錯義突變(70%純合突變，30%雜合突變)。突變后可使凝血酶原合成增加或轉錄的mRNA破壞減少，從而使凝血酶原水平升高(超過正常1/3)，進而增加凝血傾向[3]。101例VTE病史患者和150例正常人的對照研究發現PT20210A突變在正常個體中僅占0.66%，而VTE病史者PT20210A突變發生率為7.9%[4]，其中雜合等位基因攜帶者VTE 的風險比正常人增加2.8倍[5]。

PT20210A突變具有顯著地域和種族差異，歐洲裔高加索人PT20210A突變在VTE病史患者中為3%～17%，健康對照組中為1%～8%。西班牙裔和墨西哥人也有較高突變率，但亞洲、非洲、澳大利亞和美國土著居民罕見[6]。

1.2FⅤL突變與活性PC抵抗凝血因子Ⅴ作為輔助因子加速活化凝血因子Ⅹ對凝血酶原的激活，以發揮凝血作用。PC是一種維生素K依賴性抗凝蛋白，被激活形成活化的PC，繼而在鈣離子、磷脂等的輔助下使活化的因子Ⅴ失活，發揮抗凝作用。Dahlb?ck等[7]發現活性PC抵抗(activated protein C resistance，APCR )是造成血液高凝狀態的重要遺傳因素。隨后Bertina等[8]發現了APCR的原因即凝血因子Ⅴ基因1691位堿基發生G-A突變。突變結果是因子Ⅴ的506位精氨酸替換為谷氨酰胺，而谷氨酰胺不能被活化蛋白C(activated protein C,APC)裂解，從而降低因子Ⅴ滅活的速率，進而導致血液高凝。

目前普遍認為FⅤL突變存在人種差異，然而這些研究主要限于高加索人。較早報道亞裔印度人FⅤL突變率比高加索人低[8]。之前對VTE的大樣本研究發現APCR人群中普遍存在FⅤL突變，該研究發現了3種新的FⅤL突變方式導致APCR，即 Hong Kong(香港)突變、Cambridge (劍橋)突變和 HR2 Haplotype(單體型)突變[9-10]。但并非所有APCR人群均可見FⅤL突變，高麗霞等[11]曾調查APCR現象在新疆地區正常人少數民族中有較高的發生率，但未檢出FⅤL突變。Kujovich等[12]研究表明FⅤL突變可能與中國人群PE無關。

1.3ATⅢ基因突變研究發現存在4種AT，即ATⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，但只有ATⅢ有臨床意義，因此常用AT代替ATⅢ。AT是一種強有力的凝血酶和活化因子Ⅹ(Ⅹa)抗凝劑，是體內主要的抗凝物質。AT基因突變分為：Ⅰ型AT合成障礙；Ⅱ型AT結構異常。Ⅱ型還可以再細分為3個亞型(Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc)。Ⅱa型：凝血酶結合位點突變；Ⅱb型：AT的肝素結合位點突變，雖不常見，但其有較高的致血栓傾向；Ⅱc也存在多效性變異。

遺傳性AT突變在人群中發病率為1/500～1/5 000[13]。分子生物學水平上遺傳性AT突變分為純合和雜合突變，但絕大多數是雜合突變，純合突變往往在出生前已死亡。其突變方式有點突變、剪切位點突變、缺失和插入突變、重組突變。AT缺陷是否存在地區和種族差異有待進一步研究。

1.4PCPC是體內重要的抗凝因子，通過滅活Ⅴa和Ⅷa來控制生理性抗凝。多種因素可導致PC缺陷，PC缺陷癥一般可分兩型:Ⅰ型，最常見，PC合成減少或其穩定性降低導致PC活性和抗原水平降低；Ⅱ型，PC活性降低而抗原正常。

人類PC基因位于2號染色體上，遺傳性PC缺陷是常染色體顯性遺傳。PC缺乏癥人群發病率為0.2%～0.5%，在VTE中的發病率為5%～15%。與正常人相比雜合個體VTE危險性約增加7倍，而純合體和復合雜合體的PC缺陷卻很罕見[14]。Ding等[15]對23例中國漢族人群PC缺乏癥進行了基因分析，報道突變位點有谷氨酸71賴氨酸(Glu71Lys)、天冬氨酸170酪氨酸(Asp170Tyr)、半胱氨酸175酪氨酸(Cys175Tyr)、蘇氨酸337異亮氨酸(Thr337Ile)、亮氨酸386脯氨酸(Leu386Pro)等。高加索人群中常見的為精氨酸230半胱氨酸(Arg230Cys)、精氨酸178色氨酸(Arg178Trp)等。至2014年9月，人類基因突變數據庫(Human Gene Mutation Database，HGMD)上記錄的PC基因突變300多種，突變遍及整個基因。

1.5PS突變PS是由肝細胞合成維生素K依賴性單鏈糖蛋白，包含一個γ羧基谷氨酸功能域，是APC的輔助因子。正常情況下超過60%的PS與補體4結合，未結合的PS在磷脂和鈣離子存在的情況下形成APC復合物。該復合物不可逆的滅活Ⅴa和Ⅷa，干擾凝血酶原的形成。此外，其可作為組織因子途徑抑制物抑制Ⅹa，發揮抗凝作用。

PS基因位于3號染色體，其存在2個同源基因：一個有活性的編碼基因 PROS1(蛋白S基因1)；一個缺乏開放閱讀框的假基因 PROS2(蛋白S基因2)。遺傳性蛋白S缺陷(protein S defection,PSD) 是由 PROS1 基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳病。根據PS抗原和活性水平PSD可分為3型：Ⅰ型，總PS和游離的PS水平均降低；Ⅱ型，PS功能活性降低，總PS及游離PS水平正常；Ⅲ型，游離PS水平顯著降低。PS水平除較容易受年齡、性別以及激素水平影響外，還受一些獲得性因素的影響。臨床診斷PS缺陷缺乏明確的依據。據報道PSD的雜合子患者較其正常家系成員VTE復發的機會增加10倍，PSD患者繼發性DVT的風險增加8倍[14]；純合型PSD胎兒一般會導致流產或產后發生暴發性紫癜，極少數純合型患者可以存活[16]。

PSD也存在地域差異，在白種人群中，雜合型PSD的發生率為0.03%～0.13%，在VTE患者中為2%～8%，東南亞地區的發生率為 0.06%～1.12%；PSD 患者VTE年發病率為0.5%～1.65%，PSD 可使血栓發生的危險性增加 2.5～11 倍[17]。至2014年9月，人類基因突變數據庫上記錄的 PS 基因突變有300多種，突變遍及整個基因長度。

1.6HHcy和亞甲基四氫葉酸還原酶(methyleneterahydrofolate reductase，MTHFR)基因突變同型半胱氨酸( homocysteine,Hcy)是蛋氨酸活性甲基化代謝旁路中形成的中間體。人體內Hcy的代謝過程有2條:一條是轉硫基過程，在維生素B6作為輔因子、胱硫醚-β-合成酶(cystathionine beta-synthase，CBS)的作用下Hcy生成胱硫醚，而后生成胱氨酸；一條是再甲基化過程，以維生素B12為輔因子，5-甲基四氫葉酸作為甲基供應體，Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)的作用下生成蛋氨酸。通常情況下Hcy通過上述2個過程進行代謝，在人體內蓄積很少。但在Hcy代謝過程中，任何原因造成的Hcy代謝障礙，使之在體內過度積聚，就可導致HHcy。HHcy是蛋氨酸代謝紊亂導致Hcy在血漿中蓄積異常升高，當超過正常值的95%(17.25 μmol/L)時稱為HHcy。

HHcy在血管病患者以及VTE患者中的作用引起關注，但Hcy升高造成動靜脈血栓的機制尚不完全清楚，研究表明HHcy是通過損傷動靜脈內皮增加VTE的風險，但其主要機制仍缺乏主要依據。Hcy水平升高主要受遺傳和營養的影響，Hcy 升高存在遺傳性和營養性因素：前者主要有MTHFR、CBS、MS基因突變；后者主要為葉酸、維生素B6和維生素B12缺乏。前瞻性研究顯示提高葉酸水平能降低血同型半胱氨酸(serum total homocysteine，tHcy)，隨后的安慰劑雙盲隨機對照研究提高維生素B水平也能降低tHcy，但不能降低成人VTE的風險[18]。

MTHFR是Hcy代謝的重要酶類。通過參與Hcy和蛋氨酸之間的循環而降低血漿Hcy。MTHFR基因突變可導致其編碼的蛋白酶表達和功能變化，引起血漿Hcy水平升高，通過損傷血管內皮，促使VTE形成。人MTHFR基因位于1號染色體。常見的突變位點有MTHFR-677、MTHFR-1298。其存在純合突變和雜合突變。不同研究者得出結論存在差異，可能提示MTHFR突變存在地域和人種差異。

除上述幾種較常見遺傳性基因突變外，尚存在其他遺傳性因素，但其與VTE關系尚不清楚。包括內皮PC受體、一氧化氮合酶異常、抗磷脂抗體綜合征、血栓調節素等。VTE是一種多基因異常疾病，單獨一種基因缺陷不能完全解釋。現實中VTE患者往往不是單純基因缺陷引起，基因缺陷和持續存在的繼發性因素合并存在時發病率會顯著增加。

2VTE繼發性危險因素

2.1手術、創傷和長期制動術后VTE因手術方式的不同和患者自身特點而不同。手術、創傷本身會對血管內皮產生不可避免的損傷；嚴重的創傷破壞組織和血管；創傷、失血及缺氧可作為外源性應激原激活凝血系統；創傷后血容量相對不足和制動可降低血流速度。上述這些因素都可增加VTE風險。美國胸科醫師學會將外科手術患者按不同危險等級分為4級：①低危，年齡<40歲，無其他危險因素小手術；②中危，年齡40～60歲，無其他危險因素的手術，小手術伴危險因素；③高危，年齡40～60歲手術有危險因素(如VTE病史、癌癥、血液高凝狀態)，年齡>60歲；④極高危，存在多危險因素(年齡>40歲、癌癥、VTE病史)，手術膝或髖關節置換，嚴重創傷等。

制動增加VTE的危險可能是因為靜脈系統血流緩慢。制動分為病理性制動和正常情況下的被動制動，前者如手術和創傷后長期臥床和神經系統疾病引起的腿部麻痹等，后者如“經濟艙綜合征(economy class syndrome，ECS)”。連續乘飛機、火車4 h或以上在旅行隨后的幾周內靜脈血栓的風險增加2倍[19]，旅行時間每增加2 h其風險增加18%[20]。當其他危險因素并發制動時可使VTE風險明顯增加。

2.2癌癥癌癥患者是VTE高危人群，癌細胞激活凝血系統，瘤體本身擠壓靜脈引起血液瘀滯；癌癥患者往往需要住院治療、手術和化療，且癌癥患者常伴隨其他VTE危險因素。一項66 329例癌癥患者的隊列研究報道，癌癥確診后起初的6個月VTE發病率達到12.4/1 000[21]。轉移癌和長期化療使風險加倍，乳腺癌的激素治療使危險增加50%。其中骨肉瘤、卵巢癌、腦瘤、胰腺癌和淋巴癌等癌癥確診后起初的6個月VTE發病率分別為3.72%、3.26%、3.21%、2.27%、17%～20%。2013年美國臨床腫瘤協會VTE指南建議采取結合多元因素的臨床評分來預測其危險性[22]：高風險≥3分；中風險1～2分；低風險0分。見表1。

表1　多元因素的臨床評分

2.3肥胖眾所周知肥胖是VTE獨立危險因素，肥胖患者VTE風險與正常體質量患者相比增加，與非肥胖患者相比肥胖患者VTE復發率也很高。肥胖導致VTE機制可能是體型因素導致的高腹內壓和靜脈回流障礙，低運動量及其生活方式，以及促凝物質的增多和炎性介質的激活。如今肥胖人群在世界范圍內不斷增加，1991—2004年美國肥胖癥患者增加2倍，在一些地區估計其患病率高達30%[23]。Stokes等[24]在研究住院兒童患者時發現肥胖兒童和肥胖成年人VTE風險很接近，肥胖作為VTE獨立危險因素進一步被證實。

以往對肥胖評估多使用體質量指數(body mass index，BMI)。Borch等[25]研究稱腰圍預測VTE的危險性優于BMI。女性腰圍≥85 cm和男性腰圍≥95 cm VTE的風險分別增加1.9倍和2.8倍。

2.4高齡目前已公認年齡是VTE的危險因素。其發病率與年齡呈正相關，研究表明年齡>60歲發病率急劇升高。年齡低于15歲的人群DVT年發生率僅為5/100 000；40歲之前年發病率約為1/10 000，45歲之后迅速增長，到80歲年發病率接近5～6/1 000，隨著年齡增長，PE比DVT更明顯[1]。原因可能與老年人活動減少、伴隨高血壓和糖尿病等慢性疾病有關。

2.5髂靜脈壓迫綜合征Cockett綜合征是指左髂總靜脈在匯入下腔靜脈處受到從前方跨過的右髂總動脈的長期壓迫及其搏動所產生的機械作用及第五腰椎的擠壓作用，造成左髂總靜脈內膜肥厚，管腔狹窄、粘連甚或閉塞，從而引起髂靜脈血液回流受阻，最終導致血栓形成，引起VTE。腹腔腫瘤壓迫、左髂總靜脈的平滑肌肉瘤、乙狀結腸憩室炎引起的腰大肌膿腫等解剖學因素也可引起Cockett綜合征。

2.6性別女性自身激素水平或其存在激素治療等可增加血液黏度、血小板黏附聚集能力。女性盆腔血管生理結構特殊(密集的盆腔靜脈且管壁較薄，缺乏外鞘、瓣膜，且缺乏彈性)，盆腔結締組織疏松，血管在其中穿行更容易擴張和形成彎曲的靜脈叢。女性盆腔靜脈系統的這些特點可降低靜脈血流速度；婦科臟器或實體性腫瘤可壓迫盆腔靜脈，影響下肢血液回流；婦科腫瘤患者往往存在惡病質，血管壁薄弱，彈力纖維減少，彈性較差，更易于降低血液流速和形成靜脈曲張。基于上述原因女性是VTE的高發人群之一。

2.7其他繼發性危險因素新近研究發現體力活動水平與VTE密切相關。有研究顯示：每天食用≥4份水果蔬菜及每周食用1次或更多的魚肉可降低VTE發生率；而每天食用1.5份肉或加工過的肉類反而有較高的VTE發病率[25-26]。吸煙使血小板聚集性增加，纖維蛋白原水平增高，煙霧中物質可損害血管內皮，增加VTE風險。

3相關血液學指標

臨床上通常選取血液學相關指標作為替代檢測手段來評估VTE的危險性。凝血酶原時間(prothrombin time，PT)是外源性凝血功能異常時，常用的篩查指標。PT縮短可見于VTE、心肌梗死等；活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)監測的是內源性凝血功能，如果凝血時間縮短，則可能存在血栓性疾病或者血栓前狀態。急性期D-二聚體陰性聯合無形成靜脈血栓的高危因素基本可排除VTE。急性PE時血漿D-二聚體水平升高，敏感性較高(>99%)。D-二聚體<500 μg/L可基本排除PE。Wells得分和陰性的高靈敏度D-二聚體試驗有較高的陰性預測價值，可以用來降低使用影像學檢查的概率。反之，存在長期癥狀的老年患者，D-二聚體陰性并不能完全排除VTE。

4小結與展望

開展VTE研究，既能揭示VTE的內在機制，又能提示某些個體可能有罹患VTE的風險，據此采取相應預防措施避免VTE形成和達到早期防治的目的。我們認識到VTE為多因素疾病，既包括基因缺陷等原發性危險因素，也包括如手術、制動、肥胖、吸煙等繼發性危險因素。目前國內VTE的原發性危險因素主要有AT、PC、PS基因突變，但對原發性危險因素的篩查因其局限性僅限于少數研究機構；而對繼發性危險因素的認識主要集中在住院患者，其主要強調手術、制動和VTE病史等。為在高危人群和患者中更大程度上預防VTE，早期診斷成為治療本病和預防并發癥的關鍵。

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(本文編輯：趙麗潔)

·綜述·

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[中圖分類號]R619.2

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)07-0858-05

[收稿日期]2015-04-01；[修回日期]2015-04-21

[基金項目]石家莊市科學技術研究與發展指導計劃項目(141462093)

[作者簡介]張國軍(1973-),女，河北石家莊人,河北省正定縣中醫院主治醫師，醫學學士,從事內科疾病診治研究。

*通訊作者