馬來酸桂哌齊特聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效的Meta分析

馬來酸桂哌齊特聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效的Meta分析

蘇曉娟吳嵐

(中國醫科大學附屬第一醫院干診科，遼寧沈陽110001)

摘要〔〕目的以甲鈷胺為對照，對臨床使用馬來酸桂哌齊特(CPZD)治療糖尿病周圍神經病變(DPN)的有效性、安全性、療效指標等進行評價。方法檢索Medline、CNKI、萬方、V1P等數據庫，收集相關的隨機臨床對照試驗研究，鑒定文獻質量，采用RevMan5.0進行Meta分析。結果共納入10篇文獻999例患者。Meta分析結果顯示：顯效分析中，合并的OR值為3.82(P<0.000 01)，有效分析中，合并的OR值為5.49(P<0.000 01)；神經功能改善方面，正中神經運動神經傳導速度合并效應值WMD=5.05(P<0.0 00 01)，正中神經感覺神經傳導速度合并效應值WMD=2.98(P<0.000 01)，腓神經運動神經傳導速度合并效應值WMD=3.8(P=0.02)，腓神經感覺神經傳導速度合并效應值WMD=3.96(P=0.12)。結論與單獨使用甲鈷胺相比，采用CPZD聯合甲鈷胺的方法治療DPN更加有效，聯合用藥安全性仍有待進一步考證。

關鍵詞〔〕Meta分析；糖尿病周圍神經病變；馬來酸桂哌齊特；甲鈷胺

中圖分類號〔〕R587.1〔

通訊作者：吳嵐(1966-)，女，教授，博士，碩士生導師，主要從事老年疾病的診治研究。

第一作者：蘇曉娟(1988-)，女，碩士，主要從事老年疾病的診治研究。

研究顯示〔1〕，代謝異常和血管損害對糖尿病周圍神經病變(DPN)的發生和發展具有極其重要的作用。馬來酸桂哌齊特(CPZD)具有腺苷增效及擴血管作用，并可以改善血液流變學，能擴張小血管的平滑肌，解除毛細血管的痙攣，降低血管阻力，改善微循環灌注，同時抑制血小板聚集，增加細胞的韌性和變形能力，并降低血液黏度〔2〕。CPZD能明顯改善糖尿病雙下肢血管神經病變患者的自覺癥狀，延緩其病變進展。雖然《中國2型糖尿病防治指南》〔3〕并未推薦CPZD用于DPN的治療，但目前我國有關CPZD治療DPN研究已經開展，且均為小規模的臨床觀察，研究質量參差不齊。為此，本文擬通過Meta分析對其臨床療效及安全性進行評價，進一步認識CPZD在治療DPN方面的臨床效果。

1資料與方法

1.1資料來源在CNKI 中跨庫檢索Medline、萬方、VIP、中國期刊全文數據庫、中國博士學位論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫以及中國重要會議論文全文數據庫，選時間跨度為2000年1月至2012年10月的文獻，以“馬來酸桂哌齊特”和“糖尿病周圍神經病變”為檢索詞進行檢索。末次檢索時間2012年10月15日。

1.2文獻納入標準將DNP患者分為CPZD、甲鈷胺聯合治療組和甲鈷胺組，選擇比較腓神經、正中神經的感覺和運動神經傳導速度變化、不良反應和療效為主要評價目的的試驗文獻。糖尿病的診斷按照世界衛生組織(WHO)1999年有關糖尿病的診斷與分類標準和國內DPN診斷標準進行判斷；排除妊娠患者嚴重心、肝、腎功能不全者，患有其他嚴重糖尿病并發癥的患者，以及其他疾病所致的周圍神經病變患者。臨床治療療效評定標準：顯效為自覺癥狀消失，膝、腱反射基本恢復正常，肌電圖顯示神經傳導速度(NCV)增加，即NCV>5 m/s 或恢復正常；有效為自覺癥狀明顯減輕，膝、腱反射未完全恢復正常，NCV<5 m/s；無效為治療前后無明顯變化。

1.3文獻剔除標準未以研究CPZD聯合甲鈷胺治療DPN為研究目的的文獻；臨床對照試驗期間除控制血糖的基本治療外無法排除其他神經疏導和修復治療的文獻；對照組為維生素B族或其他活血化瘀類中藥注射劑的文獻；每組例數過少(n<20)的文獻；重復發表或有數據抄襲嫌疑的文獻。

1.4文獻質量評價與數據提取文獻質量評價包括：隨機方法是否正確；是否采用盲法；是否做到分配隱藏；有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向性處理(ITT)。所有質量標準均滿足者，評為A級；如其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，評為C級。根據治療對各周圍神經速度改善的影響進行分組。

1.5統計學處理采用RevMan5.0軟件對數據進行分析。對能獲得足夠信息的資料采取意向性處理。連續性數據統計結果用加權均數差表示；二分類變量則用比值比(OR)表示。文獻間異質性檢驗用χ2檢驗；無異質性則采用固定效應模型；有異質性則選用隨機效應模型;若異質性明顯只能進行定性描述(定性系統評價)；潛在的發表偏倚，引用漏斗圖分析；若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。

2結果

2.1初篩結果經檢索得到73篇，排除不符合納入標準的文獻，最后納入10篇文獻，共999例患者。

2.2納入研究的基本情況及方法學質量評價所納入的10篇研究中，均未描述隨機方法，也無隨機方案是否隱藏等方面信息。所有研究均沒有對有無退出或失訪作出說明。所有研究質量均為低質量研究。見表1。

2.3合并分析

2.3.1治療顯效性比較的結果療效的比較納入臨床顯效性分析的研究有9項，共有939例參與納入研究。其中治療組534例，對照組405例。各試驗間經檢驗無異質性(P=0.35>0.05)，采用固定效應模型進行分析，合并的OR值為3.82，95%CI〔2.86，5.09〕(P<0.000 01)，合并分析結果表明，菱形完全在垂直線的右側(圖1)。說明試驗組干預較對照組干預對DNP療效更優。

表1　納入研究的例數及治療方案

圖1　CPZD和甲鈷胺聯合用藥顯效性 Meta分析的森林圖

2.3.2治療有效性比較的結果療效的比較納入臨床有效性分析的研究有9項，共有939例參與納入研究。其中治療組534例，對照組405例。各試驗間經檢驗無異質性(P=0.45>0.05)，采用固定效應模型進行分析，合并的OR值為5.49，95%CI〔3.80，7.93〕(P<0.000 01)，合并分析結果表明，菱形完全在垂直線的右側(圖2)。說明試驗組干預較對照組干預對DNP療效更優，CPZD聯合甲鈷胺治療DNP的有效率顯著高于甲鈷胺單獨治療。

圖2　CPZD和甲鈷胺聯合用藥有效性 Meta分析的森林圖

2.3.3NCV改善情況的比較結果所納入的各個試驗在NCV改變方面的研究對象并不完全統一,測量值包括感覺神經傳導速度(SNCV)和運動神經傳導速度(MNCV)。涉及最多的是腓神經和正中神經的NCY變化。其中腓神經有6篇，其余均有5篇。本文對腓神經及正中神經重點分析。見圖3、4。

圖3　治療后正中神經MNCV改變情況對比 Meta分析的森林圖

圖4　治療后正中神經SNCV改變情況對比 Meta分析的森林圖

2.3.3.1正中神經MNCV納入文獻中有5個試驗對正中神經MNCV的改善情況進行了評價，各研究間有統計學異質性(P<0.000 01，χ2=83%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為5.05，95%CI〔3.17，6.94〕，顯著性檢驗Z=5.25，P<0.000 01，森林圖中菱形完全位于垂直線右邊，表明CPZD聯合甲鈷胺對增加正中神經MNCV顯著優于對照組。

2.3.3.2正中神經SNCV納入文獻中有5個試驗對正中神經SNCV的改善情況進行了評價，各研究間無異質性(P=0.17，χ2=37%)。采用固定效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為2.98，95%CI[2.35，3.60]，顯著性檢驗Z=9.34，P<0.000 01，其森林圖(圖4)中菱形完全位于垂直線右邊。表明CPZD聯合甲鈷胺對增加正中神經SNCV顯著優于對照組。

2.3.3.3腓神經MNCV納入文獻中有6個試驗對腓神經MNCV的改善情況進行了評價，各研究間有統計學異質性(P<0.000 01，χ2=96%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為3.80，95%CI〔0.48，7.11〕，顯著性檢驗Z=2.25，P=0.02，森林圖顯示菱形位于垂直線的右邊。表明聯合組對增加腓神經運動神經傳導速度顯著優于對照組。

2.3.3.4腓神經SNCV納入文獻中5個試驗對腓神經SNCV的改善情況進行了評價，各研究間有統計學異質性(P<0.000 01，χ2=98%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為3.96，95%CI〔-1.02，8.94〕，顯著性檢驗Z=1.56，P=0.12，無統計學意義，不能說明聯合組對增加腓神經SNCV顯著優于對照組。但森林圖顯示菱形位于垂直線的右邊。導致這種結論產生的原因可能有：納入相關性分析文獻僅有5篇，涉及數據較少；納入分析的所有研究之間存在的臨床差異和研究者進行數據處理的統計學差異。需要更多一線醫療工作者提供量大質優的隨機對照試驗和臨床對照試驗報告。

2.3.4納入試驗的發表性偏移繪制漏斗圖至少應在5個點以上〔14〕，故本文只繪制了聯合治療DPN顯效性和有效性的數據漏斗圖。圖5為顯效性分析的漏斗圖，圖6為有效性分析的漏斗圖，兩圖顯示各點分布對稱性不是很強，因而認為存在一定的發表性偏倚。

2.3.5敏感性分析因文中所納入的文獻均為低質量文獻，在本次研究中，計量資料研究均采用了優勢比(OR)，而對于前瞻性隨機對照試驗，相對危險度(RR)和風險差異(RD)則更加適用。RR為相對比值，是治療組與對照組的結局發生率之比，一般來說當OR

圖5　顯效性分析的漏斗圖

2.3.6不良反應所納入的文獻中僅有2篇提到相關不良反應，但均無不良反應發生。因此無法進行Meta分析。

圖6　有效性分析的漏斗圖

基礎分析(OR)OR P值相對危險度(RR)RR P值風險差異(RD)RD P值顯效性3.82<0.000012.17<0.000010.31<0.00001有效性5.49<0.000011.41<0.000010.26<0.00001

3討論

CPZD在歐洲、日本等發達國家應用廣泛，并已成為治療心腦血管疾病的一線藥物。近年來，隨著對其研究的不斷深入，臨床用途越來越廣泛，其對心腦血管疾病、糖尿病引起的微循環障礙、顱腦損傷及其他外周血管性疾病等均具有良好療效〔2〕。文中臨床療效Meta分析結果顯示CPZD聯合甲鈷胺治療DNP療效明顯優于對照組，差異有統計學意義，且95%CI檢驗具有較好的精密性，敏感性分析亦顯示了結果的穩定可靠。另外，Meta分析結果也顯示CPZD聯合甲鈷胺可顯著增加周圍神經傳導速度。藥物使用安全性方面，由于所有研究療程較短、均未隨訪，且均為提到不良反應的發生事件，因此其安全性還需進一步觀察評價。CPZD說明書注明的常見不良反應為粒細胞減少，胃腸功能紊亂，頭暈，頭痛，失眠，皮疹，肝酶升高等，臨床使用中應注意。由于本次納入研究的文獻質量普遍較低且存在發表偏倚可能性大，直接影響了Meta分析結果的可靠性。因此，需要進一步驗證CPZD聯合甲鈷胺治療DNP的臨床療效及安全性，尚需進行設計合理、執行嚴格、多中心大樣本且隨訪時間足夠的隨機雙盲對照試驗，使分析更具有說服力。

4參考文獻

1Kashyap AS，Anand KP，Kashyap S，etal.Peripheral neuropathy〔J〕.Lancet，2004;364(9446)：1664.

2張曉霞，韓培紅.馬來酸桂哌齊特的藥理作用及臨床應用研究〔J〕.中國藥房，2007;18(26)：2060-2.

3中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2007年版) 〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2008;24(2)：增錄2a-3.

4雷濤，張秀珍.甲鈷胺與馬來酸桂哌齊特聯合治療糖尿病下肢神經病變的療效觀察〔J〕. 中國康復醫學雜志，2006;21(6)：522-44.

5陳國軍，張燕柳，于永娜,等.馬來酸桂哌齊特與甲鈷胺聯合治療糖尿病周圍神經病變觀察〔J〕. 首都醫藥,2009;16(10)：57-8.

6李衛紅.馬來酸桂哌齊特聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察〔J〕.中國藥物與臨床,2009;9(7)：636.

7陳貴言，魏鋒，孫迎俊,等.馬來酸桂哌齊特聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察〔J〕. 河北醫科大學學報,2010;31(4)：440-1.

8吳根喜.馬來酸桂哌齊特聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察〔J〕. 中國實用醫刊,2010;37(20)：75-6.

9向超.馬來酸桂哌齊特聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變100例的療效觀察〔J〕.中國現代藥物應用,2011;5(4)：116.

10王金太，林靜，王曉霞.甲鈷胺聯合馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變療效觀察〔J〕.中國美容醫學,2011;20(z2)：476.

11高大達.馬來酸桂哌齊特聯用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察〔J〕. 中國醫學創新,2011;8(24)：51-2.

12謝曉玲.糖尿病周圍神經病變的甲鈷胺聯合馬來酸桂哌齊特治療研究〔J〕. 中國醫藥指南,2011;9(36)：119-20.

13付士玲.馬來酸桂賑齊特聯合甲鉆胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察〔J〕. 中國社區醫師(醫學專業),2012;14(11)：91.

14康德英,洪旗，劉關鍵，等. Meta-分析中發表性偏倚的識別與處理〔J〕 .中國循證醫學雜志，2003：3(1)：45-9.

〔2013-07-13修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)