惡性胸膜間皮瘤診治進展

桑　倩，張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科，河南 鄭州 450052)

惡性胸膜間皮瘤診治進展

桑倩，張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科，河南 鄭州 450052)

[摘要]惡性胸膜間皮瘤(MPM)是原發于胸膜間皮組織的一類較為少見的胸膜腫瘤，該病起病隱匿，易誤診，預后極差。石棉暴露、猿猴病毒40感染等被認為是惡性間皮瘤的危險因素。目前治療MPM的方法較多，效果欠佳，主要依靠手術、放療、化療等綜合性治療，其目的是治療惡性胸腔積液、減輕呼吸困難、提高生活質量。外科手術是MPM惟一可獲得治愈的治療手段。另外，生物免疫治療、靶向治療、中醫療法及基因療法等亦用于MPM的治療，但目前尚處于研究階段。本文就近年來MPM治療方法研究進展進行綜述如下。

[關鍵詞]惡性胸膜間皮瘤；診斷；治療

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)是一類較為少見的原發于胸膜間皮組織的胸膜腫瘤，發病率0.3/10萬～0.5/10萬[1]，占間皮瘤的70%[2]，近年來其發病率有明顯上升趨勢，在軟組織腫瘤中的發病率位居第5位，占整個胸膜腫瘤的5%。該病起病隱匿，易誤診，病因尚未明確，石棉暴露被認為是惡性間皮瘤的危險因素。研究[3]發現猿猴病毒40感染也是導致惡性胸膜間皮瘤的病因。而吸煙并非惡性間皮瘤的危險因素[4]。CT可見胸壁廣泛增厚、結節狀隆起、惡性胸腔積液，確診主要依靠胸膜病理及免疫組化。MPM的預后極差，確診后中位生存期約6～9個月，有研究[5]顯示其確診后的6個月、1 a、5 a生存率分別為55%、33%、5%。雖然目前治療MPM的方法較多，但效果欠佳，主要依靠手術、全身化療及胸腔灌注化療等綜合性治療，其目的是治療惡性胸腔積液、減輕呼吸困難、提高生活質量。本文就近年來MPM治療方法進展進行綜述如下。

1MPM的手術治療

外科手術是MPM惟一可獲得治愈的治療手段，據手術方式可分為根治性手術和姑息性手術。胸膜外肺切除術(extrapleural pneumonectomy，EPP)和胸膜部分切除術是根治性手術的2種手術方式。EPP主要適用于Ⅰ、Ⅱ期，選擇性Ⅲ期MPM患者，可通過切除整個胸膜、肺、心包膜、膈膜等以切除半側胸廓內所有肉眼可見的腫瘤，并行淋巴結清掃，即EPP的方式達到根治腫瘤的目的。有研究[6]資料顯示，MPM患者根治術后中位生存期為10～24個月。手術治療有控制胸腔積液、緩解胸悶癥狀及降低腫瘤細胞負荷的作用[7]，缺點是手術范圍大，適應證少，術后并發癥多，胸膜部分切除的患者易發生局部復發，而EPP治療后的患者更易發生遠處轉移，尤其好發于腹膜和對側胸膜。因MPM起病隱匿，多數患者確診時已為晚期，無根治性手術機會，臨床上多被迫性進行姑息性手術治療，如胸膜固定術、胸腔粘連術、不完全的胸膜剝脫術等，可有效控制惡性胸腔積液產生并改善癥狀。手術可通過開胸或電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracic surgery，VATS)進行，且越來越多的資料顯示VATS能更好控制癥狀和改善生存期[8]，缺點是并發癥的發生率較高，如慢性感染、膿胸、乳糜胸、氣體泄漏延長胸腔引流時間等。

2MPM的放療

單純放療對MPM治療的肯定作用尚無大規模研究證據的支持，且因病例數有限，臨床上對MPM的最佳放療劑量和模式尚無標準，目前主要用于姑息減癥和根治術后預防局部復發，控制局部病灶。方法包括外照射和內照射。內照射一般為胸腔內注射核素，目的是通過內照射使間皮瘤組織和小血管硬化，并殺死胸腔積液中游離腫瘤細胞，以期獲得病情的暫時緩解。目前應用較少。傳統的常規外照射在緩解MPM所致的疼痛方面有一定效果，超過60%的胸痛在短期內可得到緩解，但緩解時間較短，恰當的放療劑量也不清楚。單純外照射盡管不能根治MPM，但可以改善患者的胸痛癥狀，已作為綜合治療的一個手段已得到應用，但其最佳適應證和放療劑量等尚需大樣本、前瞻性臨床試驗的進行進一步研究。目前尚缺乏對手術引流口區域、胸壁穿刺點及胸腔鏡活檢部位實行預防性放療能夠減少腫瘤種植轉移的證據。有研究[9]顯示其有2項研究證據不支持使用預防性放療。放療的缺點是由于MPM獨特的生長方式，如沿胸膜彌漫性、環繞肺組織生長，和臨近食管、脊髓、心臟及肝臟等器官所致的嚴重放療并發癥，如放射性肺炎、放射性食管炎等，極大加重了患者的痛苦，降低了生活質量。

3MPM的化療

3.1一線化療一線化療是MPM的主要治療方式，在MPM患者中起到舉足輕重的作用。目前認為MPM對化療中度敏感，2004年2月培美曲塞作為第1個以MPM為臨床適應證的藥物由美國FDA批準作為晚期MPM的一線治療藥物。培美曲塞治療MPM可以提高患者生存期，改善患者預后[10]。順鉑及培美曲塞的聯合化療為目前MPM的標準一線化療[11]，可延長患者生存期，改善預后[12]。Vogelzang等[13]的研究結果顯示，接受順鉑聯合培美曲塞組患者中位總生存期為12.1個月，較順鉑聯合安慰劑組的9.3個月顯著延長。此外還發現，葉酸及維生素B12可降低培美曲塞治療的毒副反應發生率。因順鉑毒副反應較中，為尋求替代，許多研究者開始進行卡鉑聯合培美曲塞化療的研究。2項大型Ⅱ期臨床試驗[14-15]的回顧性分析顯示：年齡≤70歲的患者較年齡>70歲的患者更能從卡鉑聯合培美曲塞化療方案中獲益，故作者認為，卡鉑聯合培美曲塞方案可作為不能耐受順鉑毒副反應且年齡≤70歲的MPM患者的一線治療方案。雷替曲塞屬于喹唑啉葉酸鹽類似物，是一種胸腺合成酶抑制劑。一項關于雷替曲塞聯合順鉑與培美曲塞聯合順鉑的療效與經濟性的研究分析顯示，2組治療反應率、總生存期及無進展生存期無明顯差異，但前者更為經濟實惠，或許在不久的將來可成為MPM一線化療的最佳方案[16]。除了上述方案外，吉西他濱、長春瑞濱也被用于MPM的治療，其有效性已被證實[17-18]。另外，因缺少Ⅲ期臨床研究證據，目前不推薦將順鉑聯合蒽環類藥物作為一線化療方案[19]。總之，培美曲塞聯合順鉑為標準一線化療方案，下述藥物也可用于MPM的一線化療：1)培美曲塞聯合卡鉑；2)吉西他濱聯合順鉑，可用于培美曲塞禁忌患者；3)單藥一線藥物包括培美曲塞和長春瑞濱，臨床上應用較少。

3.2二線化療幾乎所有接受過一線化療的MPM患者均會復發，但多項研究均顯示目前針對MPM無標準二線治療方案。在二線治療研究中，一項Ⅲ期臨床試驗[20]結果顯示，單藥培美曲塞較最佳支持治療組疾病控制率顯著提高，但生活質量及總生存期未見明顯改善。2013年的一項研究[21]顯示培美曲塞可有效控制疾病進展；而目前一項多中心臨床研究[22]的亞組分析結果顯示，接受以培美曲塞為基礎的二線化療的MPM患者較未包含培美曲塞化療的MPM患者有更長的無進展生存期、總生存期及更高的疾病控制率,培美曲塞治療MPM可以改善患者預后。因此，對于培美曲塞初治患者，培美曲塞(單藥或聯合鉑類)仍可作為標準的二線化療方案[10]。而對于一線含培美曲塞化療失敗的MPM患者則或許可從長春瑞濱中獲益[23]。對于曾接受過一線含培美曲塞且能延長無進展生存期的患者，再次予以含培美曲塞方案化療或許是一種好的選擇。

3.3新輔助化療新輔助化療的目的是降低腫瘤分期，使手術治療成為可能，并提高治愈性手術切除率，降低復發率，多為放療或手術前的全身化療。亦有研究者將手術治療之前的化療稱為誘導化療。理論上而言，新輔助化療能使更多中、晚期MPM患者獲益，但目前尚缺乏大樣本、多中心、隨機、對照試驗證據的支持。當前多數此類研究中，多采取培美曲塞聯合順鉑作為新輔助化療的方案。

3.4腔內化療全身化療時分布于胸腔腫瘤組織的藥物較少，且無論單藥或聯合用藥，全身化療有效率僅11%～14%。胸腔內化療是臨床常用的一種控制胸腔積液的手段。胸腔內灌注化療可以提高局部藥物濃度，減輕全身毒副反應，效果較理想，臨床上較常用的局部化療藥物有順鉑、絲裂霉素C、阿霉素、阿糖胞苷等，其中順鉑最為常用；亦有研究[24]顯示苦參注射液可抑制細胞增殖，抑制腫瘤血管生成，促進細胞凋亡，且具有抗腫瘤、增敏減毒、增強機體免疫功能的作用。有報道[12,25]認為，苦參注射液局部灌注用藥對控制惡性胸腔積液近期療效顯著。順鉑胸腔灌注化療對腫瘤細胞具有直接殺傷作用，但隨著疾病的發展，MPM的胸膜腔常趨向閉塞，這又給胸腔灌注藥物帶來了困難。

4MPM的生物免疫治療

干擾素、腫瘤壞死因子、白介素等除能直接殺傷腫瘤細胞外，還能活化機體抗腫瘤細胞，已經成為臨床上腫瘤生物治療的新療法[26]，為治療惡性腫瘤患者提供了一種新的治療模式[27]。其中干擾素和白介素是惡性間皮瘤的生物治療中的主要試驗性藥物，但目前尚無支持其有效性的研究證據，目前尚不推薦用于MPM患者的治療。

5MPM的靶向治療

分子靶向治療的發展為MPM的個體化治療提供了新的方向，但就目前已發表的臨床試驗結果而言，甚少有效。多個臨床研究[28-29]顯示表皮生長因子受體抑制劑(厄羅替尼、吉非替尼)、血管內皮生長因子及相關抑制劑(沙利度胺、索非拉尼)、伊馬替尼、伏立諾他等靶向藥物對MPM無效，西地尼布、舒尼替尼、貝伐珠單抗、替西羅莫司等對MPM有一定效果。整體而言，靶向治療藥物的效果尚不盡人意，目前針對新的信號通路(如PI3K激酶)的藥物正在研制[30]。因缺乏大樣本的多中心隨機對照研究證據支持，雖然靶向藥物對MPM有一定效果，但目前尚未廣泛應用于臨床，其有效性尚待進一步證實[31]。

6MPM的中醫療法

局限性MPM以干咳少痰為主要癥狀，按中醫辨證為陰虛毒熱型，為肺系疾患為主，病屬內傷咳嗽。治易養陰清熱，解毒散結。予桑杏湯合瀉白散加減。彌漫型證見胸肋脹滿疼痛，肋下部位為主，呼吸、咳嗽、轉側時疼痛加劇，氣短息促，舌苔白，脈沉弦。屬懸飲范疇，辨證為飲停胸脅型，治宜攻逐痰飲，予十棗湯或葶藶大棗瀉肺湯。

7MPM的其他治療方法

通過基因轉移來調控特殊基因片段的表達，干預生理過程，進而達到治療MPM的目的，這是基因治療方法的原理。曾有動物研究認為Bcl-2家族基因轉移可以成為一種新的基因治療方式，但目前尚無臨床證據支持。基因治療有望在未來成為治療MPM的一種手段,為許多MPM患者帶來曙光。

總之，MPM的惡性程度極高，預后差，治療方法多樣，但無論綜合性的臨床治療還是單一手段治療，均無法獲得臨床滿意的效果。目前認為手術治療加培美曲塞聯合順鉑全身化療加腔內灌注化療對惡性胸膜間皮瘤患者有益。一些新的治療方案如基因治療、疫苗治療、生物治療等有望在未來成為MPM患者治愈的曙光。

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作者簡介：桑倩(1991-)，女，碩士在讀，主要從事呼吸系統腫瘤的相關研究。E-mail: sangqian0915@163.com 通信作者：張國俊(1966-)，男，教授，博士生導師，主要從事呼吸系統腫瘤的相關研究。E-mail:zgj@zzu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.029

[中圖分類號]R734.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)03-0274-04

(收稿日期：2015-12-07)