年齡相關性黃斑變性的發病機制及治療研究現狀

李 娜，孫先勇

作者單位：261053山東省濰坊市，濰坊醫學院研究生院(李娜)；濰坊眼科醫院(孫先勇)

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·新進展·

年齡相關性黃斑變性的發病機制及治療研究現狀

李 娜，孫先勇

作者單位：261053山東省濰坊市，濰坊醫學院研究生院(李娜)；濰坊眼科醫院(孫先勇)

E-mail:xianyongs1968@aliyun.com

【摘要】年齡相關性黃斑變性(AMD)是老年人的首要致盲疾病。50歲以上人群中，隨著年齡增長發病率增加。隨著我國老齡化社會的到來，發病人數逐年增加。盡管最近幾年研究人員對AMD的發病機制、治療方法做了大量基礎研究及臨床研究，但由于該疾病本身的復雜性，其發病機制仍存在爭議，同時也無理想的治療方式。本文就近幾年AMD的發病機制及治療方法進行綜述，指出AMD的發生和發展是一個極其復雜的過程，大量的調節因子及細胞因子參與其中，對于AMD的發病機制及治療方法仍需大量研究加以證實。

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)是一種使中心視力進行性、不可逆性喪失的疾病，嚴重威脅著老年人的視力，我國有500多萬患者，隨著我國經濟、醫療衛生水平的提高及人均壽命的增加，AMD患病率也隨之上升[1]。根據眼底表現，AMD分為滲出型AMD和萎縮型AMD。滲出型AMD約占AMD的10%，但對視力的損害遠大于萎縮型AMD[2]。萎縮型AMD以黃斑區地圖樣萎縮為特征。滲出型AMD以黃斑區脈絡膜新生血管(choroidalneovascularization,CNV)、視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)脫離及黃斑區出血、水腫為特征。目前治療方法多是針對滲出型AMD，尚無針對萎縮型AMD的治療藥物，但晚期萎縮型AMD可發展為滲出型AMD或與滲出型AMD共存[3]。目前對于滲出型AMD發病機制及治療方法的研究成為熱點。本文就近幾年AMD的發病機制及治療方法進行綜述，以期對臨床治療AMD及基礎研究有所幫助。

1發病機制

AMD的致病危險因素主要有年齡、種族、吸煙、飲酒、日光暴露、內眼手術及遺傳因素等，多數學者認為，環境因素與遺傳因素共同作用導致了AMD的發生[4]。AMD的發病機制復雜，且爭議較多，現主要介紹以下幾種發病機制。

1.1RPE的衰老及代謝改變老年人全身功能下降的同時，RPE也發生著變化。Del Priore等[5]發現，隨著年齡的增加，黃斑區RPE細胞的凋亡也隨之增加，RPE細胞內溶酶體系統的活性與年齡呈正相關，年齡的增長啟動了溶酶體系統，進而導致了RPE細胞的損傷。人眼內RPE細胞能夠為視網膜光感受器細胞提供代謝支持。視網膜光感受器細胞外節周期性更新，脫落的物質被RPE細胞吞噬、清除，RPE細胞的凋亡及損傷使其“清潔”能力下降，代謝產物堆積于Bruch膜的內層，形成玻璃膜疣，損害臨近視網膜組織，并導致視網膜組織萎縮，形成惡性循環，最終使Bruch膜鈣化、破裂，進而形成CNV[6]。RPE細胞的衰老也打破了其外基質中酶的平衡，使黃斑區局部的RPE細胞外基質在Bruch膜上集聚，致使Bruch膜增厚，視網膜的血液供應減少，刺激吞噬細胞產生血管生成因子，致使CNV的形成，對視力產生嚴重的危害。

1.2光損傷和氧化損傷人在視物時黃斑始終處于光照之下，所以有學者提出光損傷機制[7]。研究表明，光線的長期照射會使眼內的自由基濃度升高，原有的生理平衡被打破，光感受器外段最先受到自由基的攻擊[7]。光損傷和氧化損傷使視網膜細胞受損、凋亡，進而導致AMD的發生和發展。王希瑩等[8]應用過氧化氫誘導急性視網膜色素上皮(ARPE)細胞表達線粒體鐵蛋白(FtMt)，然后應用流式細胞儀和MTT法檢測氧化應激引起的FtMt過表達及FtMt表達抑制的ARPE細胞系，觀察兩細胞系的損傷和凋亡情況，結果發現，高表達的FtMt對細胞應對氧化應激具有保護作用。Stenirri等[9]研究發現，一些AMD患者中存在突變的FtMt，突變的FtMt構象改變，削弱了原有的抗氧化應激能力，從而使細胞受到氧化損傷。丙二醛水平是氧化應激水平的標志。Yildirim等[10]對30例AMD患者及60例健康人血漿中丙二醛水平進行檢測發現，AMD患者血漿中丙二醛水平明顯高于健康人。正常人的黃斑區含有豐富的葉黃素，葉黃素具有濾過有害光線、降低氧化損傷的作用。這提示AMD的發生與黃斑區葉黃素的降低有關。Gale等[11]研究發現，AMD患者黃斑區色素減少。有報道顯示，高劑量攝入葉黃素有助于延緩萎縮型AMD患者視力的喪失，從反面證明AMD的發展與葉黃素減少相關[10]。

1.3免疫炎癥因素近幾年研究顯示，眼底炎癥導致玻璃膜疣的產生及AMD的發生和發展[11]。對玻璃膜疣的免疫組化研究顯示，其成分主要包括RPE細胞、參與補體途徑的因子、急性期分子、主要組織相溶性Ⅱ型抗原復合體等[12]。動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、2型增生性腎小球腎炎中一些病理組分與玻璃膜疣相同，提示這些疾病與AMD發病機制可能類似。有學者認為，AMD可能是一種慢性持續性炎性疾病，由于局部細胞組織損傷導致視網膜內、外屏障受損及炎性因子釋放[13]。Hageman等[12]在電鏡下觀察玻璃膜疣發現，大多數玻璃膜疣中心可見樹突細胞。章瑋等[14]采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定55例滲出型AMD患者及33例年齡相關性白內障患者靜脈血中單核細胞趨化蛋白1、轉化生長因子β1、白介素6水平發現，滲出型AMD患者靜脈血中轉化生長因子β1、白介素6水平明顯高于年齡相關性白內障患者。有研究顯示，巨噬細胞大量存在于AMD患者的脈絡及離體的CNV組織中[15]。Espinosa-Heidmann等[15]研究發現，激光誘導巨噬細胞減少的小鼠產生CNV時，由于巨噬細胞減少，導致血管內皮生長因子(VEGF)表達減少，進而導致CNV生成減少。

1.4遺傳及基因突變Seddon等[16]對840例老年男性雙胞胎進行研究，證實遺傳與AMD的發生相關。Sorsby黃斑營養不良(sorsbyfundus dystrophy，SDF)臨床早期表現為黃斑區的Bruch膜增厚并有脂質樣物質沉積，晚期黃斑區出現瘢痕、新生血管及黃斑區出血，與AMD具有諸多相似之處，已成為研究AMD機制的重要模型。早在1994年，Weber等[17]在對一個加拿大SDF家系進行研究時發現，導致AMD的基因位于染色體22q 13.1上，此區基因異常會導致細胞外基質的穩定被打破，導致視網膜組織受損，促進CNV的生成。研究證明，補體系統中多種補體因子與AMD的發生相關，包括補體3(C3)、補體因子H(CFH)及補體因子I(CFI)[18]。吳佩蓓等[18]抽取119例滲出型AMD患者、120例早期AMD患者及140例健康對照者的靜脈血提取DNA，應用聚合酶鏈式反應(PCR)結合限制性內切酶酶切分析法及DNA序列測定法檢測CFI基因。結果顯示，CFI與AMD的發生相關，滲出型AMD中CFI變異型等位基因少于對照組。由此可見，CFI變異型等位基因為一種保護性因素。AMD被眾多研究證實與基因突變有關，但AMD的發生也可能與抑制基因及調控基因失衡相關[19]。AMD的致病基因尚不明確，仍需進一步行相關研究加以驗證。

1.5血流動力學改變AMD患者，尤其是滲出型AMD患者患眼黃斑區脈絡膜血流量減少，血流灌注降低。RPE細胞因灌注不足，細胞缺氧、損傷，進而導致CNV的生成和血管滲漏。老年人由于血脂沉積、動脈硬化等原因，常導致血管壁增厚、血管腔狹窄及血管壁順應性降低，進而導致血流動力學的改變，影響眼底血流灌注。李惠榮等[20]采用多普勒超聲檢測47例AMD患者患眼眼動脈、視網膜中央動脈和睫狀后動脈的血流動力學變化發現，眼部動脈收縮期峰值血流速度(PSV)明顯減小，滲出型AMD患者減小更明顯。隨著病情的加重，眼部動脈阻力指數(RI)也明顯上升。脈絡膜的異常灌注可導致Bruch膜鈣化、損傷，加速脂質的沉積，進一步損害RPE細胞的功能，最終誘發AMD[21]。香煙煙霧中含有大量對血管有害的物質，是誘發AMD的重要危險因素，同時吸煙能促使萎縮型AMD轉化為滲出型AMD。梅麗霞等[22]應用血管回聲跟蹤技術(ET)對50例主動吸煙者、44例被動吸煙者及44例正常對照者進行頸動脈血流動力學分析，結果顯示，主動吸煙者和被動吸煙者頸動脈壓力-應變彈性系數、僵硬度高于正常對照者，而主動吸煙者和被動吸煙者頸動脈順應性顯著低于正常對照者。

2治療方法

目前對于AMD尚無特效治療方法，尤其對于萎縮型AMD，大多數治療是針對滲出型AMD伴發的CNV。常見的治療方法有藥物治療、激光治療、放射療法及手術治療。臨床治療AMD時一般將多種治療方法綜合應用。

2.1藥物治療

2.1.1抗-VEGF藥物研究表明，AMD患者房水中VEGF水平明顯高于正常人，VEGF是促進CNV生成的重要因子，抑制VEGF可以有效抑制CNV的生成并減少血管滲漏[23]。抗-VEGF藥物是目前治療滲出型AMD的主要方法，目前抗-VEGF藥物主要包括以下幾種：

2.1.1.1貝伐單抗(Avastin)貝伐單抗為重組人VEGF單克隆抗體，于2004年2月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。因其結構與雷珠單抗相似，被一些臨床醫生應用到眼科新生血管類疾病，顯示出良好的安全性和療效。洪浩等[24]對22例(22只眼)滲出型AMD患者玻璃體腔注射貝伐單抗，隨訪6個月，結果顯示，玻璃體腔注射貝伐單抗治療滲出型AMD安全有效，顯著減輕了黃斑水腫并提高了視力。

2.1.1.2雷珠單抗(Lucentis)雷珠單抗為第二代重組人VEGF單克隆抗體，能夠特異性結合VEGF-A，比貝伐單抗具有更高的親和力。作為抗-VEGF藥物之一，臨床研究顯示，雷珠單抗能夠有效減少新生血管滲漏，減輕黃斑水腫，提高和維持現有視力[25]。儲三軍等[26]分析了接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療且最佳矯正視力<0.05的46例(47只眼)滲出型AMD患者的臨床資料，發現治療后61.7%(29/47)的患者視力提高，31.9%(15/47)的患者視力穩定，且與治療前相比黃斑中心視網膜厚度明顯下降。

2.1.1.3阿柏西普(Aflibercept)阿柏西普于2011年上市，是一種重組VEGF受體融合蛋白，由VEGF-R1的Domain 2和VEGF-R2的Domain 3以及IgG1的Fc段組成，能特異性結合VEGF-A、VEGF-B及血小板源性生長因子(PDGF)。有研究表明，對于其他抗-VEGF藥物治療效果較差的滲出型AMD患者接受阿柏西普治療后，能在短期內提高視力，減輕黃斑水腫[27]。Heier等[28]對2 419例受試者進行玻璃體腔注射雷珠單抗和阿柏西普治療，對比兩者療效及安全性，結果顯示，阿柏西普與雷珠單抗具有相似的療效和安全性。

2.1.1.4康柏西普(Conbercept)康柏西普是我國第一個自主研發的抗-VEGF藥物，是一種新型受體融合蛋白，于2013年獲得國家食品藥品監督管理總局批準用于治療滲出型AMD。康柏西普能特異性結合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及人類胎盤因子(PIGF)。Zhang等[29]應用Biacore和ELISA法檢測對比康柏西普和貝伐單抗對VEGF-A和PIGF的親和力，發現康柏西普對VEGF-A的親和力高于貝伐單抗，貝伐單抗對PIGF不具有親和力，提示康柏西普治療滲出型AMD具有較好的療效和安全性。余嵐等[30]對20例滲出型AMD患者進行玻璃體腔注射康柏西普治療，1次/月，連續注射3針，隨訪6個月后，患者視力顯著提高，黃斑中心凹厚度降低，未見嚴重不良反應。

2.1.1.5哌加他尼(Pegaptanib)哌加他尼是第一種被應用于眼科的抗-VEGF藥物，是一種由28個堿基構成的RNA適配子，能特異性結合VEGF-A165。Gragoudas等[31]研究發現，哌加他尼能穩定滲出型AMD患者的視力，但是不能提高其視力。

2.1.2皮質類固醇藥物皮質類固醇藥物具有很強的抗感染作用，可以降低血管通透性，減少炎性滲出及水腫，減輕白細胞浸潤，抑制新生血管生成。常用的皮質類固醇藥物主要有地塞米松和曲安奈德，由于曲安奈德t1/2較長，有研究顯示，玻璃體腔注射1次，3年后仍可以在房水中檢測到藥物殘留，玻璃體腔注射曲安奈德常見的不良反應為眼壓升高、視網膜毒性反應、感染等，其中最令人擔憂的為眼壓升高。劉少章等[32]對22例(22眼)黃斑水腫患者球后注射曲安奈德40 mg，用藥后隨訪3個月，結果顯示，黃斑中心凹厚度降低，視力提高，未見明顯不良反應。Danis等[33]觀察了27例接受玻璃體腔注射曲安奈德的滲出型AMD患者，隨訪6個月后，眼底及視力均有明顯的改善，但其中25%的患者出現眼壓升高，經過局部點眼治療后均得到控制。

2.1.3其他口服藥物口服藥物主要目的在于改善眼底血液循環，減輕炎性反應，抗氧化等。童念庭等[34]對42例早期AMD患者進行每日口服葉黃素15 mg治療，并將42只患眼與正常對側眼進行對照，結果顯示，早期AMD患者黃斑區色素密度降低，補充葉黃素對AMD患者黃斑區色素密度的提高有一定的作用，但其效果與病情嚴重程度呈負相關。

2.2激光治療

2.2.1視網膜激光光凝治療視網膜激光光凝治療是RPE及脈絡膜吸收激光能量，進而轉化為熱量傳導至臨近組織，從而達到使新生血管封閉、減少管壁滲漏及減輕水腫的作用。但是由于視網膜激光光凝治療后短期內炎性反應加重，多種炎性因子反應活躍，反而促進了CNV的形成。有研究顯示，對于黃斑中心凹下的CNV行視網膜激光光凝治療后，無視力急性下降，黃斑區滲出及出血均吸收，之后的隨訪中無CNV復發[35]。可見視網膜激光光凝治療對AMD有一定療效，但是由于其可導致視力下降、CNV復發率高等缺點，對于視網膜激光光凝治療還需行進一步探究。

2.2.2光動力療法(PDT)PDT目前主要應用于黃斑區CNV的治療。通過靜脈注射光敏藥物維替泊芬，該藥物與新生血管有較高的親和力，待藥物聚集于CNV處時，用特定低強度激光照射該處以激活維替泊芬，使新生血管凝固壞死。陳有信等[36]采用多中心、開放、非對照Ⅲ期臨床試驗對入選的31例AMD合并黃斑中心凹下典型CNV患者靜脈注入維替泊芬行PDT治療，隨訪觀察24周，結果表明，以維替泊芬為光敏劑的PDT對AMD伴發的CNV療效肯定且安全性較好。

2.2.3經瞳孔溫熱療法(TTT)TTT為應用810 nm波長的半導體激光照射病變區域，使局部溫度升高，以達到閉鎖CNV的目的。該方法最早用于治療脈絡膜黑色素瘤。TTT具有穿透力強且引起的溫度升高遠低于視網膜激光光凝治療，對視網膜的醫源性損害較小，減少了視力下降的可能性。徐海峰等[37]對28例(34眼)滲出型AMD繼發CNV患者行TTT治療，隨訪3～20個月，結果顯示，TTT可使大部分患者視力提高或穩定，是一種很具有潛力的治療方法。張承芬等[38]對47例(51眼)AMD伴發CNV患者進行TTT治療，隨訪發現，治療3個月后隱匿性CNV閉合率為42.86%，經典型CNV閉合率為22.22%，治療6個月后，隱匿性CNV閉合率達到73.81%，經典型CNV閉合率達到66.67%，結果顯示，TTT治療AMD伴發的CNV療效顯著，但在隨訪中復發率較高，再次治療仍有效果。

2.3放射治療放射治療是通過射線的照射，阻斷細胞的有絲分裂，抑制細胞的增殖，從而達到抑制新生血管生成的作用。國外臨床研究資料顯示，放射治療能使AMD患者進展為重度視力下降的概率減半，但該治療方法在維持或提高視力方面的作用十分有限。應用Sr90放射敷貼治療AMD伴發CNV患者，短期內可以延緩視力下降，隨訪12個月后與對照組并無差異[39]。放射治療尚處于臨床探索階段，其療效及安全性還需要大量的臨床研究去證實。

2.4手術治療

2.4.1玻璃體視網膜手術玻璃體積血并不是AMD常見的并發癥，但AMD患者并發玻璃體積血一般發病急驟，視力急劇下降，出血濃厚，且吸收較慢。玻璃體視網膜手術可以迅速清除積血及視網膜下新生血管膜，由于黃斑區病變，對于中心視力提高有限，周邊視力明顯提高，改善患者視覺質量。但術后并發癥較多，常見的有出血、視網膜脫離等。單純的玻璃體手術及黃斑注氣法對于AMD也有一定療效，且安全性更好。因此，對于適應證要慎重選擇。徐軍等[40]對北京同仁醫院接受手術治療的2 857例玻璃體積血患者的臨床資料進行回顧性分析，選擇其中52例(52只眼)由滲出型AMD導致的玻璃體積血患者入組，隨訪中發現視力提高者占71.9%，發生醫源性視網膜脫離者占11.5%。

2.4.2黃斑轉位術黃斑的正常功能依賴于其下方的RPE、Bruch膜及脈絡膜毛細血管復合體的完整性。各種原因導致復合體完整性的破壞均會對視力造成損害。黃斑轉位術是在黃斑區神經上皮產生不可逆損害之前，通過手術將黃斑區視網膜組織轉移到非病變區域，由于CNV一般局限于黃斑區，因此只需較小的移動即可避開CNV。手術方式有視覆網膜切開黃斑轉位術、鞏膜縮短黃斑轉位術及非切開非縮短黃斑轉位術。常見的并發癥有雙眼復視、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、視野改變等。研究顯示，不同手術者手術效果不完全相同，但缺乏大樣本的研究加以驗證[41]。

2.4.3RPE移植術RPE可以傳遞營養、清除代謝廢物，當其功能受損后，感光細胞便受到威脅。RPE移植術包括自體RPE細胞移植、自體帶Bruch膜RPE移植及自體帶全層脈絡膜的RPE移植等。自體RPE細胞移植現在多在動物實驗階段，取材可為自身健康的RPE細胞，也可取自虹膜色素上皮，將細胞懸濁液注入病變區域，但其療效及安全性尚需進一步研究。自體帶Bruch膜RPE移植及自體帶全層脈絡膜的RPE移植是在手術切除視網膜下CNV后將RPE移植到病變區域。李靜等[42]對30例滲出型AMD患者行CNV切除聯合自體帶Bruch膜RPE移植術，術后隨訪6個月，83.33%(25/30)患者視力提高，10.00%(3/30)患者視力下降，未見CNV復發。

2.5中醫治療中醫認為，AMD的發生與肝臟、脾臟、腎臟功能失調相關，根據AMD的癥狀將其命名為“視瞻昏渺”“視瞻有色”“視直如曲”“視物變形”“視大為小”等[43]。楊靈萍等[44]對30例萎縮型AMD患者給予利水滲濕、滋補肝腎、軟堅散結中藥治療，發現治療后圖形視覺誘發電位(P-VEP)振幅改變較治療前有差異。現有的臨床研究顯示，中醫對于治療AMD效果肯定，但是缺乏嚴密設計、觀察的臨床研究，關于中醫治療AMD的作用機制也有待進一步研究[45]。

3展望

AMD的發生和發展是一個極其復雜的過程，大量的調節因子及細胞因子參與其中。現有的治療多是針對AMD伴發的CNV，抑制CNV的生長，而對于CNV產生的機制尚不明確，缺乏徹底阻斷CNV生長的治療方法。對于萎縮型AMD的有效治療方法更是少之又少。未來對于AMD的發病機制及治療方法仍需大量研究，相信隨著科學技術的發展，不久的將來根治AMD會成為可能。

作者貢獻：李娜進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；孫先勇進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李婷婷)

【關鍵詞】黃斑變性；發病機制；治療

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Pathogenesis of Age-related Macular Degeneration and the Research Status of Its TreatmentLINa,SUNXian-yong.WeifangMedicalUniversity,Weifang261053,China

【Abstract】Age-related macular degeneration (AMD) is the primary cause of the blindness of the elderly.Among the population aged more than 50 years old,the prevalence of AMD increases with age growing.With the advent of aging society,the number of people with AMD is increasing year by year.Although in recent years the researchers have done a lot of basic and clinical research on the pathogenesis and treatment method of AMD，its pathogenesis remains controversial and there are no ideal treatment methods.This paper made a review about the pathogenesis and treatment methods of AMD in recent years and pointed out that the occurrence and development of AMD are very complex and many regulatory factors and cells are involved.However,more research should be conducted to confirm the pathogenesis and treatment methods.

【Key words】Macular degeneration；Pathogenesis；Therapy

(收稿日期：2015-08-29；修回日期：2015-12-26)

【中圖分類號】R 774.5

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.021

通信作者：孫先勇，261000山東省濰坊市，濰坊眼科醫院；