顱內(nèi)非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮亞文　邱鍇　張智峰　劉獻(xiàn)志

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科　河南 鄭州　450001)

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·案例報(bào)道·

顱內(nèi)非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮亞文邱鍇張智峰劉獻(xiàn)志

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科河南 鄭州450001)

【關(guān)鍵詞】非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤；發(fā)病機(jī)制；治療

非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumors，AT/RT)是一種少見的、具有侵襲性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度惡性腫瘤，有別于神經(jīng)外胚葉的、間質(zhì)的和上皮的腫瘤，于2007年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中劃分為胚胎性腫瘤，為Ⅳ級(jí)。因其在臨床中少見，頭部MRI及臨床癥狀無特異性，對(duì)于該疾病的術(shù)前診斷、治療仍具有挑戰(zhàn)。隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，病理診斷較容易。目前，雖加強(qiáng)了多模式治療方法，該病的預(yù)后仍較差。2013年1月至2014年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院共收治了2例該病患者，本研究回顧性分析該2例AT/RT患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理、手術(shù)及術(shù)后隨訪情況，并分析總結(jié)國內(nèi)外該類疾病的相關(guān)報(bào)道及研究，以期提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)、診治水平。

1病例報(bào)告

例1男，6歲。以“頭暈1月余，加重伴惡心嘔吐1周”為代訴入院，查體未見明顯異常。頭部MRI提示小腦蚓部可見類圓形混雜長T2信號(hào)，周邊可見輕度水腫，相鄰腦組織及四腦室受壓，增強(qiáng)可見不規(guī)則花環(huán)狀異常強(qiáng)化，大小約為21 mm×33 mm×28 mm。術(shù)中可見瘤組織呈灰黃色，似有邊界，無包膜，瘤體質(zhì)脆、硬，血供一般，形態(tài)不規(guī)則，分塊切除瘤體，前方毗鄰腦干，近全切腫瘤。病理示：非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤。免疫組化：GFAP(-)，Syn(-)，S-100(±)，EMA(+)，Vim(+)，SMA(-)，Desmin(-)，Myogenin(-)， MyoD1(-)，NF(部分+)，INI-1(-)，Ki-67(60%+)。術(shù)后1個(gè)月行放療，福莫司汀(第1天)+長春新堿(第2天)化療5個(gè)周期，每次間隔1個(gè)月。術(shù)后1、3個(gè)月復(fù)查頭部MRI未見腫瘤復(fù)發(fā)，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查頭部MRI提示小腦上蚓部及四疊體池區(qū)不規(guī)則異常強(qiáng)化信號(hào)，周圍腦膜可見線狀強(qiáng)化，考慮腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后7個(gè)月隨訪，患者訴頭暈、惡心、乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予對(duì)癥支持治療。

例2女，17歲。以“持續(xù)性頭痛、頭暈伴嘔吐半月”為主訴入院。查體：神志清，精神差，左眼鼻側(cè)右眼顳側(cè)偏盲，余查體無異常。頭部MRI示左側(cè)額顳島葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、鞍旁可見一分葉狀混雜T1、T2團(tuán)塊影，邊界尚清，大小約57 mm×57 mm×38 mm，其內(nèi)可見部分出血壞死，周圍無明顯水腫，左側(cè)海綿竇、視交叉受壓，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈被包繞，左側(cè)側(cè)腦室受壓變窄，中線結(jié)構(gòu)稍右移。增強(qiáng)可見明顯強(qiáng)化。因患者突發(fā)腦疝急查CT提示腫瘤卒中，遂急診手術(shù)。術(shù)中于前中顱底見紅、灰褐色腫瘤，無包膜，與皮層邊界清楚，粘連緊密，質(zhì)軟、血供豐富，瘤內(nèi)可見多發(fā)暗黑色血腫，瘤體包裹侵蝕左頸內(nèi)動(dòng)脈、左視神經(jīng)、左大腦中動(dòng)脈及大腦前動(dòng)脈。分離過程中左頸內(nèi)動(dòng)脈破裂，管壁受腫瘤侵蝕而菲薄，縫合困難遂夾閉，分塊、部分切除腫瘤，未還納骨瓣。病理回示：非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤。免疫組化：GFAP(-)，S-100(-)，Syn(部分+)，EMA(部分+)，Vimentin(±)，Desmin(-)，Myogenin(-)，PLAP(-)，INI-1(-)，Ki-67(約40%+)。術(shù)后1周復(fù)查頭部CT示左側(cè)大面積腦梗死。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查頭部MRI示左側(cè)額頂顳枕葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、鞍旁異常強(qiáng)化信號(hào)，左側(cè)小腦半球點(diǎn)狀強(qiáng)化，結(jié)合臨床考慮缺血性病變合并腫瘤復(fù)發(fā)、小腦轉(zhuǎn)移。術(shù)后40 d因經(jīng)濟(jì)原因轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行放療。術(shù)后5個(gè)月余隨訪，患者因腫瘤復(fù)發(fā)并全身多器官衰竭死亡。

2討論

AT/RT是一種少見的、胚胎源性的、具有侵蝕性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。1978年，Beckwith和Palmer第一次記錄了在腎臟上發(fā)現(xiàn)的橫紋肌樣瘤，這種腫瘤有別于發(fā)生于兒童腎臟上的胚胎性癌肉瘤[1]。在過去，由于類似的臨床表現(xiàn)、組織學(xué)及放射影像學(xué)特征，許多AT/RTs被誤診為成神經(jīng)管細(xì)胞瘤或其它的腦惡性腫瘤。Rorke等[2]于1996年把該腫瘤命名為非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤，以此強(qiáng)調(diào)該腫瘤組織包含了橫紋肌樣細(xì)胞、上皮細(xì)胞、原始神經(jīng)外胚層及間質(zhì)成分。此后這種獨(dú)特的腫瘤被廣泛認(rèn)識(shí)，并于2007年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中與原始神經(jīng)外胚層腫瘤(PNET)、髓母細(xì)胞瘤一起被劃分為胚胎性腫瘤，分級(jí)為Ⅳ級(jí)[1]。AT/RT好發(fā)于3歲及以下嬰幼兒，男性多于女性，成人罕見。

AT/RT的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)超過90%的AT/RT腫瘤存在22號(hào)染色體缺失和失活的突變抑癌基因(染色體22q11.2上的hsNF5/INll/SMARCBl基因)，從而導(dǎo)致INI1蛋白表達(dá)缺失[3]。本研究兩例免疫組化均顯示INI-1(-)。少數(shù)由其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如低級(jí)別的神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤)進(jìn)化而來[4]。偶有報(bào)道Phelan-McDermid綜合癥(染色體22q13.3缺失)患者發(fā)展為AT/RT[5]。AT/RT好發(fā)于幕下，其次依次為幕上、脊髓。腫瘤細(xì)胞易隨腦脊液而發(fā)生種植轉(zhuǎn)移，也可沿血管周圍間隙擴(kuò)散，顱外轉(zhuǎn)移也以骨轉(zhuǎn)移較常見[1,6]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)AT/RT的影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，僅憑影像學(xué)表現(xiàn)診斷該病較為困難，但CT、MRI有利于手術(shù)前定位，兒童AT/RT需要與PNET及髓母細(xì)胞瘤相鑒別。結(jié)合本研究及相關(guān)文獻(xiàn)[7,11]，影像學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為CT平掃呈不均勻密度團(tuán)塊狀影，以稍高密度為主，瘤內(nèi)可見低密度囊性壞死區(qū)，高密度影提示腫瘤卒中，瘤周水腫不確定。MRI呈混雜T1混雜T2信號(hào)團(tuán)塊，實(shí)性部分呈等T1長T2信號(hào)，較大腫瘤內(nèi)可見多個(gè)壞死性囊變區(qū)呈長T1長T2信號(hào)，囊壁厚薄不均，部分瘤周可見明顯長T1長T2水腫帶，部分水腫不明顯，增強(qiáng)掃描可見腫瘤實(shí)質(zhì)呈明顯強(qiáng)化。相關(guān)研究顯示，腫瘤體積較大、囊變、腫瘤實(shí)質(zhì)呈等T2信號(hào)、明顯的帶狀強(qiáng)化及瘤體內(nèi)出血和鈣化是AT/RT較為特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，鄰近腫瘤的硬腦膜也可見線樣強(qiáng)化，可能與瘤細(xì)胞沿硬腦膜浸潤有關(guān)[7]。

AT/RTs的病理組織成分復(fù)雜，包含了橫紋肌樣細(xì)胞、腫瘤上皮細(xì)胞、原始神經(jīng)外胚層及間質(zhì)成分。橫紋肌樣細(xì)胞是診斷AT/RT的主要依據(jù)，也是重要的形態(tài)學(xué)特征。一般情況下，腫瘤可見多少不等的橫紋肌樣細(xì)胞，大多數(shù)橫紋肌樣細(xì)胞不典型，僅少量腫瘤含有典型的該種細(xì)胞。典型橫紋肌樣細(xì)胞呈中等大小，多邊形、圓形或卵圓形，核偏位，核仁明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞質(zhì)呈顆粒狀或纖絲狀，均質(zhì)紅染或含有不太明顯的粉染致密的“包涵體”樣物質(zhì)，分裂象多見。本研究兩例病理結(jié)果與此相符。免疫組化檢查結(jié)果較復(fù)雜，但Vim、SMA、EMA、GFAP為4個(gè)最有診斷價(jià)值的抗體[8-9]。目前，通過應(yīng)用抗INI1蛋白抗體(BAF-47)可檢測(cè)腫瘤組織中INI1蛋白的表達(dá)情況，INI-1(-)已成為病理診斷AT/RT的重要依據(jù)。

AT/RT的鑒別診斷主要依靠病理學(xué)檢查，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查無明顯特異性。該病主要與PNETs、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤相鑒別。①PNETs最常見的成分是小圓形細(xì)胞，核仁不明顯，約一半病例可見Homer-Wright菊形團(tuán)、室管膜小管和Flexner-Wintersteiner菊形團(tuán)。免疫組化CK、EMA常為陰性，INI-1陽性。②典型髓母細(xì)胞瘤由高密度的瘤細(xì)胞構(gòu)成，核仁不明顯或無，細(xì)胞質(zhì)稀少。大細(xì)胞髓母細(xì)胞瘤亞型或出現(xiàn)橫紋肌樣分化時(shí)，鑒別較為困難，髓母細(xì)胞瘤是神經(jīng)元系腫瘤，表達(dá)突觸素(Syn)、波形蛋白(Vimentin)、GFAP、神經(jīng)絲蛋白(NF)和視網(wǎng)膜S抗原，AT/RT起源不清楚，且Syn、NF和視網(wǎng)膜S抗原表達(dá)不確定。③橫紋肌肉瘤是兒童常見的惡性腫瘤，除了核偏位、胞質(zhì)紅染的瘤細(xì)胞，還有其他不同分化階段的橫紋肌母細(xì)胞，免疫組化顯示MyoDl、Myogenin、Desmin陽性[8,10]。特異性的INI-1陰性可以作為AT/RT與其他腫瘤鑒別的重要依據(jù)。本研究兩例INI-1均呈陰性，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[10-11]，建議對(duì)所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤均應(yīng)進(jìn)行INI-1檢測(cè)，即使缺少橫紋肌樣細(xì)胞，INI-1表達(dá)陰性也應(yīng)診斷為AT/RT。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)AT/RT應(yīng)采取多模式聯(lián)合治療，以手術(shù)為主，輔助放療+化療。Biswas等[11]通過回顧性分析研究15例AT/RT患者及復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，提出手術(shù)切除的范圍、是否全腦全脊髓放療、細(xì)胞增殖標(biāo)記物MIB1指數(shù)是極其重要的預(yù)測(cè)生存期的因素，而年齡(≥5歲對(duì)比<5歲)是預(yù)測(cè)生存期的重要分界線，并提出最大安全范圍切除輔助全腦全脊髓照射及系統(tǒng)性的ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)或VAC(長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺)方案化療是合理的治療策略。Banderali等[12]通過研究AT/RT細(xì)胞株的電生理特征發(fā)現(xiàn)，與非腫瘤細(xì)胞相比，氯離子相關(guān)的細(xì)胞容量敏感型離子通道(VSCs)在AT/RT細(xì)胞系中特別活躍，在體外氯離子相關(guān)VSCs的抑制劑可有效抑制AT/RT腫瘤細(xì)胞的生長及存活能力，還發(fā)現(xiàn)這種離子通道抑制劑能夠強(qiáng)化當(dāng)前抗腫瘤藥物的活性，提示有效的藥物組合方案對(duì)治療AT/RT具有潛在的價(jià)值。Singh等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，在體外拉帕替尼可通過抑制廣泛表達(dá)于AT/RT細(xì)胞上的ErbB2-EGFR通路，抑制該細(xì)胞的遷移及啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，證明拉帕替尼是一種潛在的對(duì)AT/RT有效的藥物。McGovern等[3]通過回顧性分析31例接受質(zhì)子治療的AT/RT患者，發(fā)現(xiàn)與既往研究結(jié)果對(duì)比，接受這種質(zhì)子治療的幼兒的生存期有顯著延長。以往研究結(jié)果表明，該腫瘤的總體預(yù)后非常差，生存期往往在1 a左右。目前，隨著對(duì)該疾病的進(jìn)一步認(rèn)知及研究，一些新的治療方案被提出，以及多模式加強(qiáng)治療方案的應(yīng)用，患者預(yù)后較前有所改善，甚至部分患者可長期無進(jìn)展生存，但是該疾病的復(fù)發(fā)率及死亡率仍較很高。

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【中圖分類號(hào)】R 739.4

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.033

(收稿日期：2015-11-18)