他克莫司與環磷酰胺比較治療特發性膜性腎病的Meta分析

仲慧丹　劉東偉　張軍軍　劉章鎖

(鄭州大學第一附屬醫院 腎臟內科　河南 鄭州　450000)

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他克莫司與環磷酰胺比較治療特發性膜性腎病的Meta分析

仲慧丹劉東偉張軍軍劉章鎖

(鄭州大學第一附屬醫院 腎臟內科河南 鄭州450000)

【摘要】目的系統評價他克莫司與環磷酰胺比較治療特發性膜性腎病的有效性及安全性。方法電子檢索PubMed、Medline、Cochrane Library、中國知網、萬方和維普中文科技期刊等數據庫，檢索時間范圍為建庫至2015年1月，納入涉及激素聯合他克莫司與環磷酰胺對比治療特發性膜性腎病的前瞻性研究，根據納入標準和排除標準篩選文獻，并進行質量評價及提取數據，采用RevMan 5.3軟件進行數據統計分析。結果共納入10篇前瞻性研究(包括8篇隨機對照試驗和2篇隊列研究)，506例患者，其中他克莫司組255例，環磷酰胺組251例。Meta分析結果顯示，他克莫司組總緩解率優于環磷酰胺組[RR=1.23(1.11，1.37)，P=0.000 1]；他克莫司完全緩解率優于環磷酰胺組[RR=1.72(1.32，2.24)，P<0.000 1]；感染[RR=0.55(0.36，0.86)，P=0.008]、肝功能損害[RR=0.49(0.26，0.90)，P=0.02]、 糖耐量異常[RR=1.87(1.04，3.34)，P=0.04]、胃腸道反應[RR=0.48(0.24，0.96)，P=0.04]、白細胞下降[RR=0.19(0.06，0.62)，P=0.006]等不良反應他克莫司組較環磷酰胺組少。結論他克莫司治療特發性膜性腎病的有效性和安全性優于環磷酰胺。

【關鍵詞】他克莫司；環磷酰胺；特發性膜性腎病；Meta分析

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人最為常見的腎病綜合征(NS)病理類型之一，其典型的病理特征表現為腎小球毛細血管袢基膜上皮側免疫復合物沉積及“釘突”形成而導致腎小球基膜增厚。患者常見臨床表現為腎病綜合征，也可見無癥狀性蛋白尿，部分患者伴有血尿和腎功能損害。IMN患者的自然臨床病程差異較大，表現出自發性緩解、持續性蛋白尿伴腎功能穩定、持續性蛋白尿伴腎功能進行性減退3種轉歸形式。糖皮質激素聯合環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是治療存在大量蛋白尿的膜性腎病的標準治療方案，盡管該方案療效值得肯定，但其存在嚴重感染、肝功能損害、骨髓抑制等嚴重副作用。因此，尋找其他安全有效的治療IMN的藥物成為一個亟待解決的問題。

他克莫司(tacrolimus，FK506)作為一種新型鈣調磷酸酶抑制劑，它不但能抑制IL-2的產生和T細胞活化，而且能抑制Th2細胞產生IL-10，從而減少B細胞產生自身抗體，FK506抑制B細胞活化的作用是環孢素(Cyclosporine，CsA)的10～100 倍，但其腎毒性及肝損傷等副作用少于環孢素[1-3]，近幾年逐漸應用于IMN的治療，亦有臨床試驗研究表明FK506在治療IMN中有較好療效[4-5]。為了客觀、系統地評價FK506與CTX比較治療IMN的有效性及安全性，本文在廣泛檢索文獻的基礎上，對FK506治療IMN的隨機對照試驗進行Meta分析，為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略以“他克莫司”“FK506”“普樂可復”“膜性腎病”“環磷酰胺”為中文檢索詞，以“Tacrolimus”“FK506”“Membranous nephropathy”“Cyclophosphamide”為英文檢索詞在中國知網、萬方、維普和Pubmed等數據庫中進行檢索，檢索從建庫至2015年1月發表的涉及FK506與CTX對比治療IMN的前瞻性研究。

1.2納入標準①原始文獻必須是國內外已發表的有關FK506治療IMN的隨機對照試驗或隊列研究；②研究對象為IMN患者；③FK506聯合糖皮質激素治療為實驗組，CTX聯合糖皮質激素治療為對照組；④隨訪結束時有明確的定性或定量資料，隨訪時間≥6個月。

1.3排除標準①繼發性MN或者動物實驗；②非前瞻性研究，包括病例報道、橫斷面研究和回顧性病例對照試驗；③沒有全文或資料不完整的文獻；④同一文獻重復發表的論文。

1.4質量評價依照Jadad評分量表標準，由兩位研究者對所有納入研究的文獻進行方法學質量評價。Jadad 評分項目：①研究方法是否為隨機對照；②隨機方法是否正確；③是否采用盲法；④盲法設計是否恰當；⑤有無失訪或退出，如有失訪或退出時，原因是否描述清楚。Jadad 得分總分為5分，0～2分為低質量，3～5分為高質量。

1.5統計學方法采用Revman 5.3進行數據分析，定性資料采用相對危險度(RR)和95%可信區間(CI)表示，P<0.05為差異有統計學意義。對納入的研究先做異質性分析，P>0.05或I2<50%為研究間無異質性，采用固定效應模型(fixed effect model)，反之則說明研究間存在異質性，應用隨機效應模型(random effect model)。為考察數據分析結果的穩定性，對納入研究進行敏感性分析。去除隊列研究后，如果Meta分析結果與初始的結果相同，則提示數據分析結果較為穩定。為評價主要結局指標的發表偏倚，利用Revman 5.3軟件針對有效性指標繪制倒漏斗圖。若漏斗圖中散點圖分布大致左右對稱，說明研究結果不存在發表偏移；若散點圖分布呈現明顯的左右不對稱，則認為研究結果存在發表偏移。

2結果

2.1檢索結果及質量評價根據檢索策略共檢索到712篇，通過閱讀文獻標題和摘要進行初步篩選，必要時閱讀全文，按納入和排除標準最終納入10篇研究(8篇RCT和2篇隊列研究)[6-15]，共506例患者，其中實驗組(FK506組)255例，對照組(CTX組)251例。所有病例均在糖皮質激素常規治療的基礎上，分別采用FK506和CTX治療。納入文獻的基本資料和質量評價見表1。

表1　納入文獻的基本資料和質量評價

續表1

研究者研究類型n隨訪時間病理起始治療方案實驗組對照組Jadad評分XuJ,etal,2013[7]RCTT=48T=5218T9/31/7/1C5/35/11/1TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred0.5mg/(kg·d),poCTX0.75g/m2,每月1次Pred0.5～1.0mg/(kg·d),po3侯終君,等,2014[13]RCTT=34C=346Ⅰ～Ⅲ期TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred0.5mg/(kg·d),poCTX0.75g/m2,每月1次Pred0.5mg/(kg·d),po3葉琳,等,2014[15]RCTT=21C=206Ⅰ～Ⅲ期TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred30mg/d,poCTX12mg/(kg·d),每半月2次Pred30mg/d,po3李娜,等,2013[14]RCTT=33C=2812T10/21/2C7/20/1TAC0.05mg/(kg·d),po,bidPred1.0mg/(kg·d),poCTX1.0g/m2,每月1次Pred1.0mg/(kg·d),po3李藝,等,2012[11]RCTT=15C=156-TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred1.0mg/(kg·d),poCTX0.75g/m2,每月1次Pred1.0mg/(kg·d),po1白桂芝,等,2011[12]RCTT=16C=166-TAC0.1mg/(kg·d),po,bid強的松15～60mg/(kg·d)CTX0.75g/m2,每月1次強的松15～60mg/(kg·d)1陳偉珍,等,2009[10]RCTT=8C=96Ⅰ～Ⅲ期TAC0.05mg/(kg·d),po,bid強的松15～60mg/(kg·d)CTX0.75g/m2,每月1次強的松15～60mg/(kg·d)3

注：T，他克莫司組；C，環磷酰胺組。環磷酰胺用法除葉琳組口服其他均為靜脈滴注。

2.2Meta分析結果

2.2.1有效性評價考慮到隨訪時間的不同會導致試驗組間產生異質性，所以我們將研究隨訪時間定為6個月時進行FK506的療效評價。

2.2.1.1完全緩解率10篇研究均報道了治療后完全緩解率的數據，異質性檢驗(I2=0%，P=0.71)，各研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并，Meta分析結果顯示兩組之間差異有統計學意義[RR=1.72(1.32，2.24)，P<0.000 1]。見圖1。

2.2.1.2總緩解率10篇研究均報道了治療后總緩解率的數據，異質性檢驗(I2=37%，P=0.11)，各研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并，Meta分析結果顯示兩組之間差異有統計學意義[RR=1.23(1.11，1.37)，P=0.000 1]。見圖2。

圖1　療程為6個月的完全緩解率(FK506優于CTX)

圖2　療程為6個月的總緩解率(FK506優于CTX)

2.2.1.3敏感性分析本研究中納入了2篇隊列研究，需要進行敏感性分析，在去除這2篇文獻后Meta分析結果并沒有發生變化，FK506組和CTX組之間的療效在完全緩解率、總緩解率方面的差異仍具有統計學意義[RR=1.60(1.19，2.15)，P=0.002]、[RR=1.21(1.08，1.36)，P=0.001]。

2.2.2不良反應評價FK506較為常見的不良反應是感染、肝功能異常、糖耐量異常、胃腸道反應及白細胞減少，本文對涉及以上不良反應的研究分別進行分析，結果表明感染[RR=0.55(0.36，0.86)，P=0.008]、肝功能損害[RR=0.49(0.26，0.90)，P=0.02]、 糖耐量異常[RR=1.87(1.04，3.34)，P=0.04]、胃腸道反應[RR=0.48(0.24，0.96)，P=0.04]、白細胞下降[RR=0.19(0.06，0.62)，P=0.006]的發生率FK506組均低于CTX組。見表2。

表2　不良反應比較

2.2.3偏倚分析兩組的完全緩解率漏斗圖中可見散點分布都在95%CI區域內且大致基本對稱，提示不存在發表偏倚，見圖3。

圖3　兩組的完全緩解率漏斗圖

3討論

IMN是導致成人腎病綜合征的常見病因之一，其病情變化多樣，可呈自發性波動，預后差別大。多年來大量臨床循證醫學研究表明，對于有腎病綜合征臨床表現的IMN，單獨使用糖皮質激素治療無效[16]，因此臨床多采用激素聯合免疫抑制劑治療。CTX 是最為常用的細胞毒藥物，雖然有較為肯定的療效，但其嚴重的不良反應使許多患者不能耐受[17]，所以近年來許多學者嘗試使用新型免疫抑制劑FK506治療IMN。

本文的Meta分析結果顯示，FK506組治療IMN在療程為6個月時的完全緩解率和總緩解率均高于CTX組，且感染、肝功能損害、胃腸道反應、白細胞下降的發生率低于CTX組，因此FK506可考慮作為治療IMN的首選用藥。FK506的作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑引起鈣離子內流，細胞內鈣離子濃度增高，啟動鈣依賴性細胞內轉錄體系，使激活的T細胞核因子不能去磷酸化，導致轉錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細胞的增生，并且抑制免疫反應的早期淋巴細胞聚集和阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引。FK506的這種雙重抑制作用不僅可以防止發生免疫反應，而且可以治療已經發生的免疫反應及自身免疫性疾病[18-19]。國內外多項RCT研究證實，FK506較CTX起效時間快、緩解率高、副作用少，可更快速誘導MN患者的緩解[20]。曾有Meta 分析對比FK506與CTX治療IMN的療效和不良反應，結果顯示FK506的療效優于CTX，本文結果與之吻合。與其他同類型研究比，本文Meta分析剔除了單用FK506治療膜性腎病及研究方法不嚴謹的文獻，并納入3 篇新發表的RCT，結果更為可靠。

本研究有一定的局限性：①本研究納入的中文文獻較多，樣本量較小，多數研究隨訪時間較短，缺乏大型隨機對照研究，研究質量不高；②本研究只取6個月為終點，未能更好的評估其長期療效及長期復發率；③納入研究中IMN的治療多采用聯合用藥而非FK506單藥治療，因此難以確定不良事件與FK506間的相關性；④本文納入2篇隊列研究，由于隊列研究的研究設計與RCT有較大差異，可能會對分析結果產生影響。因此，FK506治療IMN的長期療效和安全性仍有待大規模、高質量和長期隨訪的RCT進一步驗證。

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【中圖分類號】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.016

(收稿日期：2015-11-09)