血清總膽紅素與2型糖尿病腎病的相關性研究

楊昊，李艷，張莉，徐永霞，呂其闊，朱德發

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年病科，合肥 230022)

?

·論著·

血清總膽紅素與2型糖尿病腎病的相關性研究

楊昊，李艷，張莉，徐永霞，呂其闊，朱德發

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年病科，合肥 230022)

[摘要]目的探尋血清總膽紅素(TB)與2型糖尿病腎病的相關性。方法將126例住院2型糖尿病患者按尿白蛋白排泄率(UAER)將其分為正常蛋白尿組、早期糖尿病腎病組、臨床糖尿病腎病組，比較三組血清TB水平及其他臨床生化資料，探尋血清TB與UAER的相關性，并采用多因素Logistic回歸分析探討糖尿病腎病發病的影響因素。結果三組間年齡、體質量指數(BMI)、舒張壓(DBP)、尿酸(UA)、總膽固醇(TCH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較差異均無統計學意義(P>0.05)，糖尿病病程、收縮壓(SBP)、TB在不同組間差異有統計學意義(P<0.05)。Spearman相關分析顯示血清TB與UAER顯著負相關(r=-0.32，P<0.01)。Logistic多元回歸分析顯示BMI和TB是糖尿病腎病的獨立影響因素(OR=1.189、0.850；P<0.05、P<0.01)。結論血清TB與2型糖尿病腎病呈負相關，其可能成為糖尿病腎病的一種新治療靶點。

[關鍵詞]糖尿病腎病；膽紅素；白蛋白尿；危險因素

膽紅素是由紅細胞中的血紅素分解代謝而產生，長期以來一直被認為是具有毒性的副產物，但是近年來許多研究表明血清總膽紅素(TB)對糖尿病大血管病變、視網膜病變、周圍神經病變等多種并發癥具有保護作用[1-3]。糖尿病腎病是最常見的糖尿病慢性并發癥之一，是導致終末期腎病及血液透析的主要原因。目前臨床上通常通過計算尿白蛋白排泄率(UAER)來早期診斷及監測糖尿病腎病的進展。本研究通過比較不同UAER組住院2型糖尿病患者血清TB及其他臨床生化指標，旨在探尋TB與2型糖尿病腎病的相關性，為其臨床檢測及治療尋找新的思路。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014年1月至2015年3月從安徽醫科大學第一附屬醫院干部內分泌科出院的2型糖尿病患者126例，均符合WHO 1999年2型糖尿病的診斷和分型標準。其中男性94例，女性32例；年齡36～90歲，平均(66.6±13.6)歲；糖尿病病程1～40年，平均(12.5±8.1)年。根據2010年中國糖尿病防治指南中制定的診斷標準，按UAER將上述患者分為三組：正常蛋白尿組(UAER<20 μg/min)、早期糖尿病腎病組(20 μg/min≤UAER<200 μg/min)、臨床糖尿病腎病組(UAER≥200 μg/min)。所有入選患者在1月內均未發生糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥，并排除其他原因引起的腎臟疾病及經肝功能、腹部B超或CT檢查證實存在的嚴重肝膽系統疾病。所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般情況及生化指標的采集收集入選患者的性別、年齡、體質量、身高、糖尿病病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等一般資料，計算體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高(m)2。空腹采集靜脈血取血清測定TB、尿酸(UA)、總膽固醇(TCH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.2UAER的測定及計算囑患者清晨起床后排空小便，飲300 mL水后留取1 h內所有小便，記錄尿量并送檢尿白蛋白肌酐比(尿A/C)，計算UAER(μg/min)=尿白蛋白含量(mg/L)×1 h尿量(mL)/60(min)。

2結果

2.1三組患者一般情況及生化指標比較126例入選患者中正常蛋白尿組46例，早期糖尿病腎病組41例，臨床糖尿病腎病組39例。三組間年齡、BMI、DBP、UA、TCH、TG、LDL-C、HbA1c比較差異均無統計學意義(P>0.05)，臨床糖尿病腎病組糖尿病病程及SBP大于正常蛋白尿組及早期糖尿病腎病組，差異有統計學意義(P<0.05)，正常蛋白尿組血清TB水平大于早期糖尿病腎病組及臨床糖尿病腎病組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2血清TB水平與UAER的相關性分析Spearman相關性分析顯示，血清TB與UAER顯著負相關(r=-0.32，P<0.01)。2.3多因素非條件Logistic回歸結果按UAER是否異常將研究患者分為兩組：無糖尿病腎病組和有糖尿病腎病組，將其作為因變量(0=正常，1=異常)，以TB及其他各臨床生化指標作為自變量進行多因素非條件Logistic回歸分析，最終進入回歸模型的是BMI和TB，其為糖尿病腎病的獨立影響因素(OR=1.189、0.850，P<0.05、P<0.01)。見表2。

表1　三組患者一般情況及生化指標比較

注：△為偏態分布，取其自然對數后進行分析；與正常蛋白尿組比較，aP<0.05；與早期糖尿病腎病組比較，bP<0.05

表2　多因素非條件Logistic回歸分析結果

3討論

膽紅素與糖尿病各種慢性并發癥的關系近年來越來越受到重視。Gilbert綜合征是一種由于基因缺陷導致的先天性高膽紅素血癥，Inoguchi等[4]早在2007年就曾報道合并Gilbert綜合征的2型糖尿病患者其冠心病、視網膜病變及大量蛋白尿的發生率明顯低于沒有合并Gilbert綜合征的2型糖尿病患者。有人[5]進行的一項大型橫斷面研究發現，無論在2型糖尿病還是糖耐量異常人群中，升高的血清TB對其視網膜病變均具有獨立的保護作用[2]。2013年澳大利亞的一項研究發現，TB水平與2型糖尿病患者總體下肢截肢率呈負相關。近期,韓國的一項大規模橫斷面研究發現血清TB水平與2型糖尿病周圍神經病變發病呈負相關，且與2型糖尿病微血管并發癥數目呈反比[3]。國內也有多項研究提示膽紅素與2型糖尿病各種并發癥如頸動脈粥樣硬化、周圍神經病變、糖尿病足等密切相關[1,6-7]。本研究結果顯示，糖尿病腎病組患者血清TB水平明顯低于正常蛋白尿組，其與UAER呈顯著負相關。在對諸個觀察指標進行多因素Logistic回歸分析發現，TB進入回歸方程，提示其對糖尿病腎病具有獨立的保護作用。該結果與上述各研究結論相似，為TB與2型糖尿病慢性并發癥的關系提供了新的證據。

膽紅素對糖尿病腎病具有保護作用的具體機制目前尚不十分清楚，推測可能與以下因素有關：首先，膽紅素具有強大的抗氧化特性。長期高血糖可以導致內皮細胞線粒體活性氧(ROS)產物增多，從而導致血管損害，此正是糖尿病及其并發癥的根本特征。體外研究發現膽紅素可以有效抑制脂質過氧化及減少低密度脂蛋白(LDL)的氧化[8]。動物實驗研究發現外源性應用膽紅素可能通過減少氧化應激從而防止糖尿病大鼠內皮細胞脫落[9]。具有高膽紅素血癥的Gilbert綜合征患者其氧化應激水平下降、內皮依賴的血管舒張功能增強[10]。其次，膽紅素可能通過抗炎特性來減輕腎臟的損害。Hwang等[11]對2307名韓國人的健康體檢資料分析發現，TB與炎癥標志物C反應蛋白(CRP)水平呈負相關，提示其具有抗炎特性。另外，膽紅素的腎臟保護作用可能與其代謝過程中的酶活性有關。血紅素加氧酶(HO-1)是血紅素代謝為膽紅素過程中的一種重要的酶。它被證明有抗炎及抗氧化作用。HO-1基因啟動子長度多態性可能影響血清膽紅素和鐵蛋白水平，從而導致糖尿病患者發生冠心病的風險增高[12]。

在本研究結果中，臨床糖尿病腎病組血清TB水平較早期糖尿病腎病組進一步降低，但差異無統計學意義，TB水平是否與糖尿病腎病嚴重程度明顯相關值得進一步去探討。另外，Logistic回歸分析結果中BMI同時進入回歸方程，提示BMI可能系糖尿病腎病的又一獨立危險因素，控制體質量可能對預防糖尿病腎病的發生有益。本研究是針對住院患者的橫斷面研究，樣本量較少，觀察指標不全面，還存在許多不足，以上推測尚需擴大樣本量進一步研究證實。

綜上所述，本研究提示血清TB與糖尿病腎病的發生呈負相關，其可能成為一種更簡單、更經濟的檢測糖尿病腎病發病風險的生物標志物。同時，由于膽紅素對糖尿病腎病具有獨立的保護作用，通過藥物提高體內膽紅素水平有可能成為一種新的治療糖尿病腎病的手段。

參考文獻

[1]徐曜,劉濤,明潔,等.2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化與總膽紅素的關系[J].中華全科醫師雜志,2011,10(3): 209-211.

[2]Yasuda M,Kiyohara Y,Wang JJ,et al.High serum bilirubin levels and diabetic retinopathy:the Hisayama Study[J].Ophthalmology,2011,118(7): 1423-1428.

[3]Kim ES,Lee SW,Mo EY,et al.Inverse association between serum total bilirubin levels and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Endocrine,2015,50(2): 405-412.

[4]Inoguchi T,Sasaki S,Kobayashi K,et al.Relationship between Gilbert syndrome and prevalence of vascular complications in patients with diabetes[J].Jama,2007,298(12): 1398-1400.

[5]Chan KH,O'connell RL,Sullivan DR,et al.Plasma total bilirubin levels predict amputation events in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study[J].Diabetologia,2013,56(4): 724-736.

[6]張景義,許穎,張會芬,等.糖尿病足患者血清膽紅素水平變化[J].山東醫藥,2015,55(3): 84-85.

[7]李發貴,韓紅梅,孫宗正,等.血清膽紅素與糖尿病周圍神經病變相關性研究[J].中國糖尿病雜志,2011,19(4): 280-282.

[8]Stocker R,Yamamoto Y,Mcdonagh AF,et al.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J].Science,1987,235(4792): 1043-1046.

[9]Rodella L,Lamon BD,Rezzani R,et al.Carbon monoxide and biliverdin prevent endothelial cell sloughing in rats with type I diabetes[J].Free radical biology & medicine,2006,40(12): 2198-2205.

[10] Maruhashi T,Soga J,Fujimura N,et al.Hyperbilirubinemia,augmentation of endothelial function,and decrease in oxidative stress in Gilbert syndrome[J].Circulation,2012,126(5): 598-603.

[11] Hwang HJ,Lee SW,Kim SH.Relationship between bilirubin and C-reactive protein[J].Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC,2011,49(11): 1823-1828.

[12] Chen YH,Chau LY,Chen JW,et al.Serum bilirubin and ferritin levels link heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism and susceptibility to coronary artery disease in diabetic patients[J].Diabetes care,2008,31(8): 1615-1620.

基金項目：國家自然科學基金(81272152)

作者簡介：楊昊，主治醫師，Email：yh01023@126.com

中圖分類號:R587.24

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.007

(收稿日期：2015-12-22)

Study on relationship between serum total bilirubin and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes

YangHao，LiYan，ZhangLi，XuYongxia，LvQikuo，ZhuDefa

(DepartmentofGeriatric，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the relationship between serum total bilirubin(TB) and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. Methods A total of 126 hospitalized patients with type 2 diabetes were including and divided into three groups according to urinary albumin excretion rate(UAER): normal albuminuria group, early phase diabetic nephropathy group, and clinical diabetic nephropathy group. The serum TB and other clinical and biochemical assessment data were recorded and compared between three groups. The relationship between serum TB and UAER was analyzed. The risk factors of diabetic nephropathy was evaluated by multiple logistic regression analysis. ResultsThere was no significant difference in the age, BMI, DBP, UA, TCH, TG, LDL-C, HbA1c among three groups(P>0.05). There were significant difference among the groups in the diabetic duration, SBP and TB (P<0.05). The analysis of spearman showed that the level of serum TB was negatively associated with UAER(r=-0.32，P<0.01). Logistic regression analysis showed that BMI and TB were independent influence factors of diabetic nephropathy(OR=1.189，0.850；P<0.05，P<0.01,respectively). ConclusionThe serum TB may be a protective factor for diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients，which might be a potential therapeutic target for diabetic nephropathy.

[Key words]Diabetic nephropathies；Bilirubin ；Albuminuria；Risk Factors