復發性流產中免疫因素發生機制與治療的研究進展

劉丹　李晶晶

[摘要]復發性流產（RSA）一般指與同一配偶在孕20周前連續發生2次或2次以上的自然流產，是妊娠期最常見的并發癥之一。其病因主要包括染色體、解剖結構、內分泌、感染、遺傳因素、免疫因素和血栓前狀態等，但接近50%～80%的復發性流產患者病因尚未明確，目前較多學者認為不明原因的RSA與免疫因素密切相關。本文通過對免疫因素的發生機制和治療進展進行綜述，為URSA的治療提供新思路。

[關鍵詞]復發性流產；免疫；發生機制；治療

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（b）-0017-03

[Abstract]Recurrent abortion is generally refers to with the same mate in 20 pregnant weeks ago continuous 2 times or more than 2 times of spontaneous abortion，is one of the most common complications of pregnancy.Etiology mainly includes the chromosomes，anatomical structure， endocrine，infection，genetic factors，immune factors and thrombosis before state，but close to 50%-80%the patients with recurrent abortion etiology has not been clear，now think more unexplained RSA is closely related to immune factors.This article through to the mechanism of immune factors and treatment progress were reviewed，provide new way for the treatment of URSA.

[Key words]Recurrent spontaneous abortion；Immunity；Etiology；Therapy

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）即反復性自然流產，一般指與同一配偶在孕20周前連續發生2次或2次以上的自然流產。流行病學調查結果顯示育齡婦女連續發生兩次流產后再次成功妊娠的概率約為75%。連續三次約為70%，四次以上的成功率僅為50%[1]，是妊娠期最常見的并發癥之一。

復發性流產的病因較多，包括染色體、解剖結構、內分泌、感染、遺傳因素、免疫因素和血栓前狀態等，但50%～80%[2]的復發性流產患者病因尚未明確，即不明原因的復發性流產（URSA）。目前較多研究認為URSA的發生與免疫因素關系較密切，主要是由于母體本身對胎兒攜帶的來自父方的異種抗原的免疫耐受格局被打破，并由此產生的免疫攻擊所致。以下對同種免疫因素介導的RSA的發生機制及治療進展進行綜述。

1發生機制

1.1封閉抗體

封閉抗體理論由母胎之間的同種免疫理論發展而來，是人類白細胞抗原（HLA）、滋養層及淋巴細胞交叉反應抗原（TLX）等刺激母體免疫系統，所產生的一類IgG型抗體[3]。近年來研究認為封閉抗體的缺乏是導致URSA的重要因素之一[4]，其主要作用是封閉母體的T淋巴細胞等對胚胎抗原的免疫攻擊，進而形成母體對胚胎抗原的免疫耐受。有研究表明復發性流產患者的TLX抗獨特性抗體水平明顯低于正常妊娠者[5]。

1.2 白細胞抗原

已知的人類白細胞抗原包括G、E和F，與機體免疫應答的發生關系密切，同時在接受胎兒這種半同種移植體時發生協同作用。HLA-E抗原位于第六號染色體多臂，分為Ⅰ類，Ⅱ類和Ⅲ類，其中Ⅱ類的HLA-DR、HLA-DQ抗原及其抗體與妊娠期母胎之間的免疫耐受有密切關系，由于基因的復雜多變性，通常情況下，HLA的個體相容性極差，但在孕期時由胚胎帶來的父系HLA-DR、HLA-DQ抗原可使母體產生一類特異性抗體（MLR-Bf），主要作用在于抑制母體對胚胎的免疫應答。而反復流產的患者，母胎的HLA抗原相容性明顯增高，從而導致MLR-Bf的減少而出現細胞毒性對胚胎的殺傷作用[6]；有研究表明，HLA-G的表達下調，也會促使免疫細胞發揮殺傷作用，最終導致反復出現的自然流產[7-8]，王小紅等[9]研究發現子癇患者前期胎盤組織HLA-G的表達明顯下降，可能導致胎盤的著床和供血不足。同時HLA-G在調節Th1/Th2細胞因子的平衡方面具有重要作用[10]。

1.3 Th1/Th2細胞因子

人體的細胞免疫和體液免疫可通過免疫細胞分泌的細胞因子來調節，而人體免疫反應的成功發生與Th1/Th2細胞因子的平衡關系密切。Th1以分泌IL-2，IFN-γ及TNF-α、TNF-β、IL-12等細胞因子介導免疫殺傷作用，Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等細胞因子介導B淋巴細胞抗體的生成。Romagnani[11]研究發現，Th1的比例及活性上升在同種免疫因素介導的復發性流產中存在重要意義。當妊娠發生時[12-13]，正常孕婦的母胎界面主要表達Th2，增強母胎之間免疫耐受的同時抑制Th1對胚胎滋養層細胞的細胞毒作用，避免免疫損傷和胚胎丟失；而RSA患者的母胎界面主要表達Th1，對胎兒出現免疫反應和局部炎癥反應，直接或間接的損害著胚胎的著床和生長。

1.4細胞凋亡

細胞凋亡主要指母胎界面存在凋亡因子Fas與其配體FasL、TRAL與其受體TRAL-R相結合等介導細胞凋亡的過程。細胞凋亡增加可能是RSA發生的一個重要病理過程。研究發現，復發性流產的患者Fas/Fasl凋亡機制發生異常，Fasl表達下降，無法使外周血中的淋巴細胞凋亡，從而對胚胎發動免疫攻擊而導致流產[14]。亦有文獻表明Th17細胞亞群分泌的腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor α，TNF-α）通過與其受體TNFR結合，進而激活PI3K/Akt信號通路[15]，誘導抑制細胞的凋亡，產生母胎之間的炎性排斥反應而導致流產。另外，杜宏英等[16]研究顯示，URSA患者絨毛組織中miR-155呈低表達，miR-155可能通過調節凋亡分子的表達參與復發性流產的發生和發展。

1.5 NK細胞

NK細胞作為一類獨立的淋巴細胞，存在于外周血中，隨血液循環至全身，無需致敏抗原介導即可直接殺傷靶細胞，主要分為CD56+、CD56-和CD56+、CD56+兩種亞型，妊娠期時母體外周血中NK細胞表達以CD56+、CD56-為主，主要殺傷異常細胞；而蛻膜中的NK細胞則以CD56+、CD56+為主，主要通過分泌細胞因子和生長因子，誘導局部免疫抑制反應，啟動免疫保護機制。有研究表明，NK細胞的功能和數量異常是導致復發性流產的重要原因之一[17]。Emmer等[18]研究表明，妊娠前RSA患者和正常組對比NK細胞的數量和毒性相近，但RSA患者在孕早期NK細胞CD56+、CD16+數量上升，CD56+、CD16-數量減少。林其德[19]研究表明，蛻膜組織中CD56+、CD56+的數量與RSA的發生風險成正相關，Matsubayashi等[20]亦證明了妊娠的成功率與母體外周血中NK 細胞的殺傷活性成負相關。

1.6其他

另外，有研究表明血管內皮因子、抗甲狀腺抗體、葉酸代謝酶基因突變及來自父方的精子遺傳物質的異常等因素均可導致復發性流產的發生，但機制尚未完全明確。

2治療

2.1主動免疫治療

主動免疫療法治療同種免疫型RSA目前尚未有一個統一的標準，包括治療的劑量、次數和時間等，但方法基本類似。由于使用淋巴細胞方法簡便、副作用少，目前多數研究中心均使用淋巴細胞進行主動免疫的治療和研究，淋巴細胞免疫治療[21]是指利用第三方無血緣關系的淋巴細胞，誘導母體產生足夠水平的BA，以達到對胚胎免疫保護的目的。羅曉紅等[22]通過對反復自然流產患者免疫治療前后封閉抗體變化的研究表明了淋巴細胞主動免疫治療能提高RSA患者IgG抗體的陽性率及再次妊娠的成功率；劉曉芹等[23]研究表明免疫因素導致的復發性流產患者中封閉抗體陰性率較高，給予淋巴細胞主動免疫治療安全性高，并且封閉抗體陽性率較高；郭碧輝[24]研究顯示淋巴細胞的主動免疫治療，可以提高復發性流產患者的妊娠率，并對改善Th1/Th2的平衡有重要作用。

2.2中醫藥治療

周艷敏[25]研究顯示補腎活血方對提高復發性流產患者的封閉抗體水平，促進封閉抗體陽性轉化方面與西醫主動免疫治療比較沒有差異。金麗華等[26]研究表明補中益氣湯對于提高患者的BE-A b1、BE-A b2效果明顯，且補中益氣湯與淋巴細胞體外誘生免疫療法治療RSA患者的臨床療效相近。中醫藥治療由免疫因素導致的復發性流產療效顯著，且治療方法簡便無痛苦，未來前景較好。

2.3聯合治療

越來越多的研究顯示，多種手段聯合淋巴細胞治療能取得更好的療效。陸元慶等[27]通過IVIG聯合LIT治療復發性流產，較單獨應用IVIG能更有效地改善體內免疫狀態，提高妊娠成功率；孫晶[28]研究表明中藥補腎健脾法聯合免疫療法較單一免疫療法能更有效刺激RSA患者產生封閉抗體，顯著提高妊娠成功率。陳延斌等[29]研究表明主動免疫治療聯合地屈孕酮片治療效果明顯優于單純主動免疫治療，并可以有效阻止BA陰性所致RSA的發生。

3小結

反復性自然流產給患者及其家屬均帶來極大的創傷，隨著生殖免疫學的飛速發展，近年研究認為，大多數URSA是由免疫功能異常引起[30]，但對其發病機制的研究及治療嘗試仍是本領域的難點和熱點，隨著中醫藥的發展，運用中醫藥手段治療URSA成為新的方向，從既往研究來看，運用中醫藥辨證論治是否能夠發揮更好的療效值得我們進一步去研究。

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（收稿日期：2017-04-19 本文編輯：崔建中）