視網膜中央靜脈阻塞的危險因素研究

樊利敏　楊波　計青　李乃洋

[摘要]目的 探討視網膜中央靜脈阻塞的危險因素。方法 回顧性分析2013年1月～2016年12月本院的258例門診及住院患者的臨床資料，其中視網膜中央靜脈阻塞組132例（研究組），非視網膜中央靜脈阻塞患者126例（對照組）。比較兩組的血糖、血脂四項（TG、TC、HDL-C，LDL-C）、血小板計數、血纖維蛋白原、血D-二聚體水平。結果 單因素分析顯示，兩組的高血壓、糖尿病、吸煙者占比及D-二聚體水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。校正年齡、吸煙等因素后，Logistic逐步回歸分析顯示高血壓、糖尿病史及D-二聚體水平是視網膜中央靜脈阻塞的獨立危險因素（D-二聚體：OR=1.31，95%CI：1.028～1.894，P=0.041；高血壓病史：OR=1.24，95%CI：1.094～1.672，P=0.039；糖尿病史：OR=1.37，95%CI：1.128～1.933，P=0.046）。缺血型與非缺血型視網膜中央靜脈阻塞患者的D-二聚體水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 D-二聚體增高、高血壓及糖尿病是視網膜中央靜脈阻塞發生的獨立危險因素，可作為視網膜中央靜脈阻塞預測的指標。D-二聚體水平增高可能與缺血型視網膜中央靜脈阻塞相關。

[關鍵詞]視網膜中央靜脈阻塞；D-二聚體；危險因素

[中圖分類號] R774.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（a）-0007-04

Risk factors study of central retinal vein occlusion

FAN Li-min1 YANG Bo1 JI Qing1 LI Nai-yang2

1.Department of Ophthalmology，Shenzhen Shajing Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Shenzhen 518104，China；2.Department of Ophthalmology，Zhongshan Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Guangdong Province，Zhongshan 528403，China

[Abstract]Objective To investigate the risk factors of central retinal vein occlusion.Methods The clinical data of 258 cases of outpatients and inpatients in our hospital from January 2013 to December 2016 were retrospectively analyzed in this study.Among them，there were 132 cases of central retinal vein occlusion （the study group），and 126 cases was non central retinal vein occlusion （the control group）.The level of blood glucose，blood lipid （triglyceride，cholesterol，high density lipoprotein，low density lipoprotein），platelet count，fibrinogen and blood D-dimer in the two groups was compared.Results Univariate analysis showed that there was significant difference in the level of hypertension，diabetes，smoking and D-dimer between the two groups （P<0.05）.After adjusting for age，smoking and other factors，Logistic regression analysis showed that the hypertension，diabetes and D-dimer levels were independent risk factors for central retinal vein occlusion （D-dimer：OR=1.31，95%CI：1.028-1.894，P=0.041；hypertension：OR=1.24，95%CI：1.094-1.672，P=0.039；diabetes：OR=1.37， 95%CI：1.128-1.933，P=0.046）.The level of D-dimer was significantly different between ischemic and non-ischemic central retinal vein occlusion （P<0.05）.Conclusion The increase of D-dimer，hypertension and diabetes are independent risks factor for central retinal vein occlusion.D-dimer，hypertension and diabetes may be the predictor of central retinal vein occlusion.The level of D-dimer may be related to ischemic central retinal vein occlusion.

[Key words]Central retinal vein occlusion；D-dimer；Risk factor

視網膜靜脈阻塞遠比視網膜中央動脈阻塞常見，中心視力可突然或于數日內顯著下降，并且很難恢復，嚴重影響患者的生活質量[1]。其病因比較復雜，目前尚未完全明確。研究顯示，視網膜靜脈阻塞與動脈硬化、高血壓、糖尿病、高凝狀態、血液黏稠度和血流動力學異常等有密切關系[2]，而D-二聚體是人體高凝狀態及血栓形成的重要標志物[3]。本研究旨在探討視網膜中央靜脈阻塞與D-二聚體的相關性，為早期視網膜中央靜脈阻塞的預防和治療提供臨床依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月～2016年12月本院的258例門診及住院患者，根據病情的不同分為兩組，研究組為視網膜中央靜脈阻塞患者，共132例；觀察組為126例非視網膜中央靜脈阻塞的白內障、翼狀鹵肉、視網膜脫離及眼外傷患者。所有患者均簽署知情同意書，均排除深靜脈血栓，感染，心、腦血管性疾病，惡性腫瘤，肺栓塞等可影響血漿D-二聚體的患者。

1.2研究方法

每位患者均進行眼底鏡檢查及眼底熒光造影（FFA）檢查，收集其臨床資料（年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史及BMI等）。視網膜中央靜脈阻塞的診斷標準：通過眼底檢查發現視網膜血液淤滯、靜脈迂曲擴張、視網膜出血和水腫；對照組為同期門診及住院部就診的排除白內障或翼狀胬肉患者，排除眼底疾患及視網膜血管性疾病。根據眼底情況將視網膜中央靜脈阻塞患者分成缺血型及非缺血型，非缺血型視力輕中度下降，眼底視網膜出血和水腫較輕，FFA無或少無灌注區，視野周邊正常，中心有或無相對暗點，無眼新生血管形成。缺血型視力明顯下降，多低于0.1；眼底視網膜大量融合性出血、視盤和視網膜重度水腫，棉絮斑；FFA大面積無灌注區；視野周邊異常，常有中心暗點；有眼新生血管形成。

1.3觀察指標

抽取每位患者空腹靜脈血5 ml，檢查血糖、血脂四項[三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）]、血小板計數、纖維蛋白原、D-二聚體，以上檢測指標由我院臨床檢驗中心統一檢測。其中全血2 ml注入內含3.8%枸櫞酸鈉的專用真空采血管中，離心分離血漿后，應用免疫比濁法通過全自動凝血分析儀檢測D-二聚體水平。

1.4統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，計數資料采用χ2檢驗，兩組間比較使用兩獨立樣本的t檢驗，多因素比較采用非條件Logistic逐步回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床基線資料的比較

兩組的年齡、性別、BMI指數、LDL-C、TC、TG、HDL-C、飲酒、血小板計數比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組的高血壓、糖尿病、吸煙及D-二聚體比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2多因素Logistic回歸分析

將視網膜中央靜脈阻塞作為因變量，年齡、性別（男賦值1，女賦值0）、吸煙（有賦值1，無賦值0）、BMI、TC、TG、LDL-C、糖尿病（有賦值1，無賦值0）、高血壓（有賦值1，無賦值0）和D-二聚體作為自變量，進行多因素非條件Logistic回歸分析。在校正年齡、高血壓（有賦值1，無賦值0）、糖尿病（有賦值1，無賦值0）、吸煙（有賦值1，無賦值0）等因素后，Logistic逐步回歸分析顯示，高血壓、糖尿病、D-二聚體與視網膜中央靜脈阻塞明顯相關（表2）。D-二聚體水平增高為視網膜中央靜脈阻塞的獨立危險因素（OR=1.31，95%CI：1.028～1.894，P=0.041）。

2.3 D-二聚體水平與視網膜中央靜脈阻塞分型的相關性分析

根據視網膜中央靜脈阻塞FFA眼底表現分成缺血型及非缺血型，缺血型及非缺血型視網膜中央靜脈阻塞患者的D-二聚體水平分別為（0.68±0.13）、（0.41±0.08）mg/L。兩者的D-二聚體水平比較，差異有統計學意義（P=0.041）。

3討論

視網膜靜脈阻塞是臨床常見的眼底病，目前是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大致盲性視網膜血管病，主要癥狀為無痛性視力急劇下降，嚴重降低患者的生活質量，目前尚無有效治療方法[4]。根據阻塞部位的不同，本病可分為視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞以及視網膜黃斑分支靜脈阻塞，其中視網膜中央靜脈阻塞癥狀及臨床進展最嚴重[5]。關于視網膜靜脈阻塞的發病機制目前仍未完全明確，既往研究顯示，視網膜靜脈阻塞發生部位主要在組織致密的穿越篩板處及動靜脈騎跨處，血管容易壓迫狹窄，導致血流緩慢，狹窄處血管壁壓力增大，隨著時間推移，血管內皮受損，進而出現視網膜靜脈血管內血栓形成及靜脈阻塞，靜脈血液回流障礙，靜脈內壓力升高，視網膜血循環紊亂，動靜脈被結締組織性鞘膜所包繞，靜脈管腔發生狹窄后缺乏彈性，收縮功能下降。病變早期出現靜脈迂曲擴張、視網膜內出血或水腫等，晚期并發癥包括黃斑囊樣水腫、眼前段及后段新生血管形成，進行性毛細血管阻塞，導致不可逆性視力急劇下降[6]。多項研究顯示，視網膜靜脈阻塞的發病機制與綜合性因素相關，主要病因包括各種原因導致的血管內高凝狀態、血流減少淤滯以及眼局部受壓等多因素，中老年患者主要與動脈粥樣硬化的諸多危險因素如高血壓、糖尿病、長期吸煙、酗酒、肥胖等密切相關[7-8]。

隨著人口老年化的加劇及飲食結構的轉變，血管阻塞性疾病發病率越來越高，心血管、腦血管及視網膜血管是主要的受累靶點器官、因此，了解視網膜中央靜脈阻塞的主要原因，研究其主要的預測危險因素，對視網膜靜脈阻塞的早期針對性干預處理有著極其重要的臨床意義。一旦視網膜中央靜脈阻塞患者出現明顯視力下降，治療效果會很差，因此，針對這些高危因素進行早期診斷、早期治療網膜靜脈阻塞對阻止視力的損害尤為重要。既往研究已顯示，血栓形成傾向及高凝狀態是其發病的重要危險因素[9-10]，D-二聚體是高凝狀態及血栓形成的重要指標，而D-二聚體與視網膜靜脈阻塞發病之間的關系目前尚未研究。

本研究結果顯示，高血壓、糖尿病是視網膜中央靜脈阻塞的獨立危險因素。既往也有研究顯示，視網膜靜脈阻塞發病的危險因素有高血壓、糖尿病、高脂血癥和開角型青光眼等[11]。

長期高血壓、高血糖可損害血管內皮細胞，使血管炎性介質釋放增加，血管通透性增加，血管壁彈性下降，導致血管動脈粥樣硬化。高血壓、高血糖可導致血管管壁增厚、血管內斑塊形成、管腔狹窄或閉塞、動脈及靜脈血容量均減少，繼而導致視網膜靜脈堵塞。Hayreh等[12]的研究認為，血糖升高是視網膜靜脈阻塞發生的重要原因，并且還顯示，在糖尿病患者中，以缺血型的視網膜中央靜脈阻塞更常見；而在高血壓所導致的視網膜靜脈阻塞中，則以視網膜分支靜脈阻塞為主。Sivalingam等[13]的研究顯示，糖尿病患者同時合并缺血性阻塞性眼病的比例為18%，明顯高于無糖尿病阻塞性眼病患者的6%。

本研究結果顯示，D-二聚體是視網膜中央靜脈阻塞的獨立危險因素，且與缺血型視網膜中央靜脈阻塞相關，間接反映D-二聚體與視網膜中央靜脈阻塞嚴重程度的相關性。既往研究顯示，視網膜中央靜脈阻塞患者可伴有高凝狀態、血小板聚集功能增高及血液黏稠度增加，由于靜脈血流本身緩慢，一旦伴有靜脈狹窄及靜脈回流障礙，血栓更易在狹窄及血流緩慢處聚集，血管壁受損，血栓淤積及回流障礙可導致纖維蛋白溶解功能局部亢進[14]。D-二聚體是一種纖維蛋白原降解產物，是血液纖維蛋白在凝血活化因子ⅩⅢ作用下，再經纖溶酶水解所產生的特異性衍生物[15]。血管壁及血管內皮一旦受到損傷，如血栓形成、血管閉塞、血管壁炎性介質增加，可使體內的纖溶酶激活因子增加，纖溶酶原轉變為纖溶酶，繼而將纖維蛋白水解為纖維蛋白降解產物，并造成血循環中交聯纖維蛋白降解產物D-二聚體增加[16]。D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，主要在血栓性疾病、高凝狀態等病理狀態下增加，是繼發性纖維蛋白溶解特有的標志物，因此，D-二聚體水平增加往往顯示體內繼發性纖溶活性增強，可作為體內血栓形成及高凝狀態的標志之一。

D-二聚體水平既反映了已有的血栓形成，同時反映了體內增強的纖溶活性。血漿D-二聚體水平增高提示人體內存在繼發性纖溶過程，首先產生凝血酶，繼而出現纖溶系統活化。血栓形成及高凝狀態是視網膜靜脈阻塞的重要病理基礎，人體纖溶系統對保持血管壁的正常通透性、維持血液的流動狀態和組織修復起著重要作用。作為促血栓形成的D-二聚體可以進一步損傷血管壁，促使內皮細胞產生更多的凝血物質、抑制抗凝成分、破壞完整的血管內膜通透性、促進動脈粥樣硬化及血管狹窄或閉塞，并產生惡性循環，降低纖溶作用，進一步加快凝血及血栓形成，造成視網膜中央靜脈阻塞[17]。

本研究雖然顯示了D-二聚體在視網膜中央靜脈阻塞中的重要預測作用，但仍有以下不足之處。本研究為橫斷面病例對照研究，只檢測了單一時間點的D-二聚體水平，如能檢測治療前后D-二聚體水平的變化，則更能說明D-二聚體與視網膜中央靜脈阻塞的密切關系。在不伴有其他外周血栓疾病如深靜脈血栓等情況下，視網膜中央靜脈阻塞D-二聚體水平不會明顯高于正常水平，即使證明了D-二聚體增高可預測在視網膜中央靜脈阻塞的發生、發展及其嚴重程度，但是究竟何種D-二聚體定量水平能較好地預測視網膜中央靜脈阻塞，需要下一步臨床及統計學研究。

綜上所述，本研究認為除了高血壓、糖尿病等危險因素之外，D-二聚體也是視網膜中央靜脈阻塞的獨立危險因素，而且D-二聚體水平增高可能與缺血型視網膜中央靜脈阻塞相關，這為視網膜中央靜脈阻塞的預測及治療提供了一定的臨床依據及指導作用。

[參考文獻]

[1]Karska-Basta I，Kubicka-Trzaska A，Pogrzebielski A，et al.A new insight into retinal vein occlusion pathogenesis[J].Klin Oczna，2013，115（4）：269-274.

[2]Lorenz K，Scheller Y，Bell K，et al.A prospective，randomised，placebo-controlled，double-masked，three-armed，multicentre phase Ⅱ/Ⅲ trial for the study of a topical treatment of ischaemic central retinal vein occlusion to prevent neovascular glaucoma-the STRONG study：study protocol for a randomised controlled trial[J].Trials，2017，18（1）：128.

[3]Wan H，Wu S，Yang Y，et al.Plasma fibrin D-dimer and the risk of left atrial thrombus：a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2017，12（2）：e0172272.

[4]Aghamirsalim M，Sorbi R，Naderian M，et al.Management of retinal vein occlusion，who is responsible[J].Acta Med Iran，2016，54（11）：731-736.

[5]Bremond-Gignac D.Investigational drugs for retinal vein occlusion[J].Expert Opin Investig Drugs，2016，25（7）：841-850.

[6]Chang YS，Weng SF，Chang C，et al.Risk of retinal vein occlusion following end-stage renal disease[J].Medicine （Baltimore），2016，95（16）：e3474.

[7]Li M，Hu X，Huang J，et al.Impact of retinal vein occlusion on stroke incidence：a Meta-analysis[J].J Am Heart Assoc，2016，5（12）：e004703.

[8]Woo SC，Lip GY，Lip PL.Associations of retinal artery occlusion and retinal vein occlusion to mortality，stroke，and myocardial infarction：a systematic review[J].Eye （Lond），2016，30（8）：1031-1038.

[9]Napal JJ，Neila S，Pérez-Montes R，et al.The role of coagulation disorders in patients with retinal vein occlusion[J].QJM，2016，109（2）：97-102.

[10]Chapin J，Carlson K，Christos PJ，et al.Risk factors and treatment strategies in patients with retinal vascular occlusions[J].Clin Appl Thromb Hemost，2015，21（7）：672-677.

[11]The Eye Disease Case-Control Study Group.Risk factors for central retinal vein occlusion[J].Arch Ophthalmol，1996，114（5）：545-554.

[12]Hayreh SS，Zimmerman B，McCarthy MJ，et al.Systemic diseases associated with various types of retinal vein occlusion[J].American journal of ophthalmology，2001，131（1）：61-77.

[13]Sivalingam A，Brown GC，Magargal LE.The ocular ischemic syndrome Ⅱ.Mortality and systemic morbidity [J].Int ophthalmol，1989，13：187-191.

[14]Russo PD，Damante G，Pasca S，et al.Thrombophilic mutations as risk factor for retinal vein occlusion：a case-control study[J].Clin Appl Thromb Hemost，2015，21（4）：373-377.

[15]Folsom AR，Alonso A，George KM，et al.Prospective study of plasma D-dimer and incident venous thromboembolism：the atherosclerosis risk in communities （ARIC） study[J].Thromb Res，2015，136（4）：781-785.

[16]Soomro AY，Guerchicoff A，Nichols DJ，et al.The current role and future prospects of D-dimer biomarker[J].Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2016，2（3）：175-184.

[17]Sathe PM，Patwa UD.D-Dimer in acute care[J].Int J Crit Illn Inj Sci，2014，4（3）：229-232.

（收稿日期：2017-05-18 本文編輯：祁海文）