血漿同型半胱氨酸與冠心病相關性研究進展

何冠軍　李婷婷　周春陽

摘要：目前大量研究發現血漿同型半胱氨酸總濃度是加速動脈粥樣硬化的獨立危險因素，本文就同型半胱氨酸的代謝、血漿同型半胱氨酸升高的原因以及高同型半胱氨酸血癥損傷血管的機制作簡要的回顧。

關鍵詞：同型半胱氨酸；冠心病；危險因素

中圖分類號：R541.4；R544.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）16-0021-03

近年來，血漿同型半胱氨酸（Homolysteine，Hcy）升高作為一種可能引起冠狀動脈粥樣硬化新的危險因子越來越受到關注。上世紀30年代，同型半胱氨酸被Vincentdu Vigneaud 發現，20世紀60年代末McCully 首次提出高同型半胱氨酸（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）可導致血管病變于，70年代中期Wichen經過流行病學調查分析后首次提出Hhcy是心血管疾病的危險因素，自此以后，國內外許多研究結果表明：Hhcy很可能是冠心病的一個新的獨立的危險因素[1-2]、致動脈硬化的因子[3]及強預報因子[4]。與此同時，國內外大量研究表明，血漿中Hcy水平與冠心病及其發病率、病死率、病變程度、危險性均有一定關系[5-6]，可作為臨床診療中冠心病的診斷及監測指標。現就同型半胱氨酸的代謝、影響因素、致病機制及其與冠狀動脈粥樣硬化的關系、治療等方面進行綜述。

1同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸是蛋氨酸甲基化過程中產生的一種含巰基中間代謝產物。蛋氨酸是一種必需氨基酸，機體中蛋氨酸的來源主要有兩種，一是來自膳食蛋白質，二是內源性蛋白質的分解。一個有趣的現象是蛋氨酸在動物蛋白中的含量比植物蛋白中高。同型半胱氨酸在機體中的代謝主要通過兩個途徑：甲基化途徑和轉硫途徑 （Fig.1）[7]。通常大約細胞內一半的Hcy是通過轉硫途徑進行代謝，另一半則通過再甲基化途徑形成蛋氨酸。甲基化途徑又包括兩種方式：一種是在被稱為葉酸周期的代謝通路中，由5'-甲基四氫葉酸作為甲基供體，在蛋氨酸合成酶的催化下，并且由VitB12作為輔酶將甲基轉移到Hcy上重新合成蛋氨酸和四氫葉酸；一種是以甲基甜菜堿作為甲基供體，由甜菜堿甲基轉移酶催化使甲基不可逆地轉移到Hcy上從而形成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。在轉硫途徑中，Hcy被分解及其代謝產物最終從尿中排出，此途徑由胱硫醚β合成酶和胱硫醚酶催化，兩者都需要VitB6作為輔助因子，因此，從理論上講，B族維生素（葉酸，VitB6和VitB12）的缺乏將對血漿中Hcy的水平有顯著影響[8]。

2高同型半胱氨酸血癥形成的原因

研究報道，血漿Hcy水平隨著年齡的增大而逐漸升高，然而假定的潛在機制還不清楚，推測可能是由于與攝入含VitB6食物的減少、腎功能的降低以及參與Hcy代謝的酶活性的下降有關，老年人20%～25%普遍有Hcy水平的升高[9]。先天性Hcy遺傳代謝酶缺陷會導致血漿Hcy水平的升高以及高半胱氨酸尿癥。幸運的是，這些遺傳缺陷是比較少見的。而不耐熱的遺傳基因甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR）則更容易產生突變，導致血漿Hcy水平的升高。MTHFR 677位共有CC 、TT 和CT 三種基因型，分別代表了野生型、純合突變型和雜合突變型，MTHFR基因C677T的突變引起酶的活性和耐熱性大大降低，因而阻止了5'-甲基四氫葉酸的形成，而后者作為甲基供體在參與Hcy轉硫途徑生成蛋氨酸的過程中起著重要作用。這也是為什么TT基因型的個體容易引起葉酸缺乏的原因[10-11]。目前，大多數的研究熱點聚焦在希望通過簡單的補充維生素來治療后天原因引起的高同型半胱氨酸血癥，從而降低患動脈粥樣硬化的風險。一些研究已經報道說體內相對缺乏葉酸、VitB6、VitB12與血漿Hcy水平升高明顯相關，因為這些維生素是Hcy代謝所必需的。動脈粥樣硬化的傳統危險因素有可能也和Hcy的升高有關。隨著年齡的增加。冠狀動脈疾病的風險和Hcy水平上升，吸煙和高血壓也與Hcy水平增加有關。那些經常吃動物產品的人群比吃素的人群患動脈粥樣硬化的風險要高，因為動物蛋白比植物蛋白蛋氨酸的含量高兩倍，并且日常飲食中的蔬菜和水果包含大量的葉酸、VitB6和VitB12，這就會導致西方工業化國家日常飲食中會攝入相對較高的Hcy，并且這也可以解釋在這類人群中動脈粥樣硬化的高發病率[12]。研究也表明男性Hcy水平比女性高，但絕經后這種差異就不那么明顯了，也有可能解釋性別在冠心病發病率上的區別[13]。全身性的疾病比如慢性腎功能不全、系統性紅斑狼瘡、腫瘤、甲狀腺功能減退等已被證明和Hcy水平以及患動脈粥樣硬化的風險相關。事實上，血漿Hcy的水平和肌酐水平相平行，即使在正常范圍也是如此，這些關系是巧合還是因果目前還不清楚，但多數專家認為Hcy水平的升高可能是另外一個參與動脈粥樣硬化發生的危險因素[14]。

3同型半胱氨酸的存在形式及測定

大多數的臨床試驗必須依賴血漿總Hcy的測量，包括還原性的Hcy，氧化型的胱氨酸以及高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式，在人體血漿中游離型占20%，蛋白結合體約占70%～80%，所有統稱為總同型半胱氨酸。空腹狀態下，血漿總Hcy的濃度的正常范圍在5～15 μmol/L。和傳統的免疫測定方法相比，新的液相色譜法對于Hcy測定更具有特異性，樣品的收集必須有抗凝劑如乙二胺四乙酸（EDTA），同時必須在30 min內離心避免由于聚集的紅細胞釋放引起虛假的Hcy高水平。因此，血清Hcy的測定比血漿Hcy濃度的正常范圍要高。

4同型半胱氨酸導致血管損傷的機制

高同型半胱氨酸血癥導致動脈粥樣硬化的具體機制目前還不清楚。然而，大量的證據認為血管內皮細胞損傷是其主要的原因。同型半胱氨酸具有內皮細胞毒性，它能導致膠原蛋白的產生，促進血栓的形成，并且使一氧化氮的合成受阻。體內堆積的Hcy可能導致機體對各種物質的高反應性，比如過剩的同型半胱氨酸-硫內酯可以使低密度脂蛋白（LDL）膽固醇分子聚集。隨后血管巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白的聚集體，形成動脈粥樣硬化早期斑塊，同時泡沫細胞會釋放同型半胱氨酸-硫內酯分子到內皮細胞的周圍，這會導致氧自由基的形成，后者會損傷內皮細胞，從而促進血小板的聚集，導致血管平滑肌細胞的增值以及凝血級聯反應的活化，這會導致纖維組織、粘液狀基質的形成以及彈力組織的退化，最終形成斑塊[15-18]。

5同型半胱氨酸與冠心病的關系

Hcy水平的升高和動脈粥樣硬化的相關性是巧合和是因果關系，目前尚未明確。然而，幾個大型的前瞻性研究顯示出Hcy水平的升高能增加動脈粥樣硬化的患病率。醫師健康研究報道表明，對14916例男醫生進行5年的前瞻性研究，在未知是否患冠心病的情況下，對其體內Hcy水平進行檢查，發現高Hcy水平的患者心肌梗塞的發生率比那些Hcy水平只是輕度升高的患者增加了三倍。對英國聯合工商協會的前瞻性研究表明，血漿Hcy的水平在最高四分位的人數其患心絞痛或心肌梗死的風險大約是最低四分位人數的三倍。此外，他們之間似乎有劑量依賴性反應，即血漿Hcy濃度每增加5 μmol/L，其發病風險增加33%。一篇發表在新英格蘭醫學雜志上的挪威人的研究也有類似報道，此前瞻性研究隨訪了587例經冠狀動脈造影證實患冠心病平均4.6年的患者，其心臟病的死亡率隨著血漿Hcy水平的增加都顯著升高，然而，他們之間是因果關系或高Hcy只是冠狀動脈的一個標記仍不清楚。然而，另一個英國關于5661名關于男性長達13年的研究發現中風的發病率和高Hcy水平相關。歐洲的集中行動項目的一個病例對照研究證明了Hcy水平和男女冠狀動脈病變風險的連續性關系。由于高血壓或者吸煙的存在放大了高Hcy的風險。上述大部分研究雖然是前瞻性的研究，但最初設計的目的不是研究Hcy問題的，而是回答其他問題的，此外，血漿Hcy的水平通常是在最初研究完成幾年后才進行評估的，凍結和解凍的血清樣品其效果的差異是不明確的，還有其他可能影響結果的混雜因素，在前瞻性研究中可能會考慮這些因素。在一個社區的冠狀動脈硬化風險研究中發現，高Hcy不是冠狀動脈疾病的獨立危險因素。最近關于本課題的一個綜述也提出高Hcy與冠心病的相關性值得進一步研究。目前，關于Hcy的幾個前瞻性研究正在進行，直到這些研究完成后，關于Hcy與動脈粥樣硬化的關系將被進一步闡明。

6高同型半胱氨酸血癥的治療

如果我們認為高Hcy會導致動脈粥樣硬化，那么我們應該如何干預。毫無疑問，多吃水果和蔬菜，少吃動物性蛋白是有幫助的，總所周知富含葉酸和B族維生素的食物能降低Hcy水平，而動物蛋白蛋氨酸含量高，會使Hcy濃度升高。現有的數據已經表明，葉酸單獨或聯合使用維生素B12或B6會降低Hcy水平。護士健康研究報道表明，婦女攝入葉酸和VitB6含量最高四分位數與最低四分位數其患心肌梗死或致命性心血管疾病的相對危險度為0.55。此外，研究發現維生素E、維生素C以及大豆也能降低Hcy水平，可能與其對抗Hcy造成的氧化應力有關。此外，研究發現維生素E、維生素C以及大豆也能降低Hcy水平，可能與其對抗Hcy造成的氧化應力有關。而由于遺傳原因導致Hcy代謝的關鍵酶失活則需從基因水平上進行治療，能否從根本上解決遺傳性高Hcy尚需進一步研究和探索。

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編輯/李樺