Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌術后肝轉移危險因素分析

劉勵 唐成武

[摘要] 目的 探討Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌患者術后肝轉移的危險因素。 方法 回顧性分析2011年3月～2015年3月間150例Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌患者在本院行手術治療的患者資料，采用Cox比例風險模型分析術后肝轉移的危險因素。結果 術后3年內共60例患者出現肝轉移，3年無肝轉移生存率為60%。Cox單因素分析提示術前CEA水平（P=0.0005）、腫瘤分化（P=0.0121）和腫瘤分期（P=0.0001）與術后肝轉移明顯相關。Cox多因素分析提示術前CEA水平（P=0.0090）、腫瘤分化（P=0.0188）和腫瘤分期（P=0.0013）與術后肝轉移明顯相關。 結論 術前CEA水平、腫瘤分化和腫瘤分期是Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌患者術后發生肝轉移的危險因素，對具有危險因素的患者應加強隨訪，采用合理的術后輔助化療方案以降低術后肝轉移發生率，改善長期生存。

[關鍵詞] 結腸癌；直腸癌；肝轉移；危險因素；預后

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0023-04

[Abstract] Objective To investigate the risk factors of postoperative hepatic metastasis in patients with stage Ⅱ-Ⅲ colorectal cancer. Methods The data of 150 patients with stage Ⅱ-Ⅲcolorectal cancer who underwent surgery in our hospital from March 2011 to March 2015 were retrospectively analyzed. Cox proportional hazards model was used to analyze the risk factors for postoperative liver metastases. Results A total of 60 patients developed hepatic metastases within 3 years after surgery， and the 3-year liver metastasis-free survival rate was 60%. Cox univariate analysis revealed that preoperative CEA levels （P=0.0005）， tumor differentiation （P=0.0121）， and tumor stage （P=0.0001） were significantly associated with postoperative liver metastases. Cox multivariate analysis revealed that preoperative CEA levels （P=0.0090）， tumor differentiation （P=0.0188）， and tumor stage （P=0.0013） were significantly associated with postoperative liver metastases. Conclusion Preoperative CEA levels， tumor differentiation， and tumor stage were risk factors for postoperative hepatic metastasis in patients with stage Ⅱ-Ⅲ colorectal cancer. Patients with risk factors should be followed up with reasonable postoperative adjuvant chemotherapy to reduce the incidence of postoperative liver metastases and to improve long-term survival.

[Key words] Colon cancer； Rectal cancer； Liver metastasis； Risk factors； Prognosis

結直腸癌已成為全世界癌癥發病率和死亡率的主要原因之一，每年世界上新確診的病例超過100萬例。根治性切除是結直腸癌的主要治療方法，但術后常常會發生轉移或復發，其中肝轉移占83%[1]。可以推測，降低術后肝轉移發生率能有效地改善進展期結直腸癌患者長期生存。雖然過去幾十年一直有臨床研究致力于降低結直腸癌術后肝轉移的發生率，但是效果并不理想。本研究旨在通過回顧性研究，分析Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌患者術后肝轉移的危險因素，為結直腸癌術后肝轉移的預防提供理論和實踐依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究 2011年3月～2015年3月間在本院行手術治療的150例結直腸癌患者。納入標準[2]：年齡75歲以下；無全身轉移；術后分期Ⅱ～Ⅲ期；隨訪資料完整；簽署治療知情同意書。排除標準[2]：患有血液系統疾病者；化療藥物過敏者；術后生存期<6個月者。其中男108例，女42例，平均年齡（47.27±13.44）歲，平均手術時間（157.24±22.2）min，平均術前CEA水平（9.45±1.25） ng/mL。

1.2 方法

按照納入標準，收集患者資料，包括肝轉移發生情況、時間，將患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術方式、手術時間、術中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術前癌胚抗原（CEA）水平和術后化療方案等11項指標作為結直腸癌術后發生肝轉移的可能相關因素。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 21.0進行統計分析，肝轉移發生率及發生時間自手術日開始計算，3年無肝轉移生存率采用Kaplan-Meier法分析。用Cox 比例風險模型對各項指標進行單因素分析，對單因素分析有意義的變量應用Cox 比例風險模型進行多因素分析， 應用前進法篩選影響復發轉移的危險因素。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后3年無肝轉移生存率

術后3年內共60例患者出現肝轉移，3年無肝轉移生存率為60%（90/150）（圖1）。

2.2 結直腸癌術后肝轉移單因素分析

采用Cox比例風險模型逐一對患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術方式、手術時間、術中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術前癌胚抗原（CEA）水平和術后化療方案等11項指標與術后肝轉移進行單因素分析，發現術前CEA水平（P=0.0005）、腫瘤分化（P=0.0121）和腫瘤分期（P=0.0001）與術后肝轉移明顯相關。見表1。

2.3 結直腸癌術后肝轉移多因素分析

采用Cox比例風險模型對術前CEA水平、腫瘤分化和腫瘤分期與術后肝轉移行多因素分析，發現術前CEA水平（P=0.0090）、腫瘤分化（P=0.0188）和腫瘤分期（P=0.0013）與術后肝轉移明顯相關。見表2。

3 討論

全球每年大約有120萬結直腸癌新發病例，其中超過60萬名患者死于結直腸癌[3，4]。在我國，結直腸癌發病率同樣出現上升趨勢。手術切除是目前治療結直腸癌最有效的治療方式[5]。然而進展期結直腸癌術后大部分患者會出現復發和轉移，肝臟通常是結直腸癌遠處轉移的第1個部位，也是最主要的轉移的靶器官[6]。有半數以上Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌患者術后發生肝轉移[7]，肝轉移是結直腸癌的治療失敗和死亡的主要原因[8，9]。因此，找到結直腸癌術后肝轉移的危險因素，并對存在危險因素的患者進行早期干預，能最大程度的降低肝轉移發生率，改善預后。

本研究采用 Cox比例風險模型對患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術方式、手術時間、術中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術前CEA水平和術后化療方案等11項臨床病理特征進行單因素分析，篩選出腫瘤分期、分化程度和術前CEA水平3個結直腸癌術后肝轉移的風險因素，然后再納入Cox比例風險模型多因素分析。分析結果發現腫瘤分期、分化程度和術前CEA水平為結直腸癌術后肝轉移的風險因素。

在以往對結直腸癌預后的分析中，往往把浸潤深度（T分期）與淋巴結轉移情況（N分期）單獨作為術后肝轉移的預測指標[10]。有報道發現，腫瘤浸潤深度與新生血管有關，大量的新生血管增加了癌細胞進入血液循環的機會，新生微血管越豐富，侵襲越重，發生轉移的機會也越多[11]。結直腸癌術后早期便可出現淋巴轉移，并侵入門靜脈，而脈管癌細胞增多極易形成脈管癌栓，使肝轉移危險性增高[12]。因此認為，腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移為反映結直腸癌根治術后易發生肝轉移的危險因素[13]。但考慮到T分期和N分期對腫瘤分期和預后具有協同作用，本研究采用臨床腫瘤分期將T分期和N分期合并作為一項危險因素進行分析。根據AJCC第八版[14]，本研究中納入的患者為Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌包括T3-4N0M0，T1-4N1-2M0，Cox單因素（P=0.0001）和多因素分析（P=0.0013）均提示腫瘤分期是結直腸癌術后肝轉移的危險因素，分期越晚，發生肝轉移的機會就越高。

癌胚抗原（CEA）是一種細胞黏附因子[15]，能與肝臟Kupffer細胞上的CEA受體特異性結合并誘導其產生一系列細胞因子，如 IL-α、IL-1β、IL-6和TNF-α等。這些細胞因子可誘導肝竇內皮細胞表達細胞間黏附分子，導致癌細胞粘附并滯留于肝臟，形成肝轉移，因此，CEA能促進結直腸癌的浸潤和轉移[16，17]。有研究對行根治術的結腸癌患者隨訪5年后發現，術前血清升高的患者術后出現遠處轉移的機會遠遠高于CEA正常的患者[18]。因此，美國癌癥聯合委員會（AJCC）在2000年把術前CEA水平歸為Ⅰ類預后因子，建議在TNM分期的基礎上根據術前CEA的水平再進行進一步劃分為CX（術前CEA不能評價）、C0[術前CEA正常（<5 ng/mL）]和C1[術前CEA異常（≥5 ng/mL）][19]。本研究中，Cox單因素（P=0.0005）和多因素分析（P=0.0090）均提示術前CEA水平是結直腸癌術后肝轉移的危險因素。

本研究發現，Cox單因素（P=0.0121）和多因素分析（P=0.0188）均提示腫瘤分化程度是結直腸癌術后肝轉移的危險因素，腫瘤分化不良的患者術后發生肝轉移機會明顯增加，這與其他學者的研究結果一致[20]。有學者對淋巴結陰性的結直腸癌患者進行隨訪后發現，中分化和低分化術后復發轉移的危險度分別是高分化者的數倍，這可能是由于分化程度越低的癌細胞，生長潛能越強、分裂迅速，越容易侵犯周圍組織、毛細血管、淋巴管，出現早期轉移，越難達到真正的根治[21]。

本研究結果顯示，腫瘤分期、分化程度和術前血清CEA水平是Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌患者術后發生肝轉移的危險因素。因此，為降低結直腸癌術后肝轉移發生率，需要規范手術方式：做到徹底根治，切除原發灶及周圍組織，特別是低位直腸癌切不可因保肛而減少切除范圍，同時要注重淋巴結清掃，特別是側方淋巴結的清掃。雖然目前國內外對結直腸癌的治療均給予腫瘤分期，卻往往忽視了分化程度和術前血清CEA水平這兩種危險因素，導致部分分期較早的患者術后早期便發生了肝轉移。因此，對于腫瘤分化程度低或（和）術前血清CEA水平高的患者應加強術后隨訪，合理使用術后輔助化療方案，從而降低術后肝轉移發生率，改善長期生存。

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（收稿日期：2018-04-23）