同型半胱氨酸聯合P、β—hCG及E2對妊娠早期流產結局的預測

馮書梅 劉志輝 周艷荷

【摘要】 目的：探討先兆流產孕婦孕早期血清同型半胱氨酸（Hcy）、孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平對妊娠結局的預測價值。方法：選取2017年3月-2018年3月在本院就診自然受孕的先兆流產孕婦98例，依據妊娠結局將其分成繼續妊娠組（n=58）和妊娠失敗組（n=40），另取同期在本院就診的正常妊娠者為對照組（n=50）。三組分別于孕第6、8、10周檢測血清P、β-hCG、E2、Hcy，觀察各指標水平以及各項指標對早期先兆流產結局的影響。結果：第6、8周，繼續妊娠組、妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均明顯低于對照組，且妊娠失敗組均低于繼續妊娠組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；第10周，妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均低于對照組和繼續妊娠組（P<0.05），但繼續妊娠組與對照組比較差異均無統計學意義（P>0.05）；第6、8、10周，對照組與繼續妊娠組血清Hcy水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；而妊娠失敗組血清Hcy水平均明顯高于對照組與繼續妊娠組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：血清Hcy聯合P、β-hCG以及E2可有效地預測早期先兆流產結局，值得臨床推廣使用。

【關鍵詞】 先兆流產； 同型半胱氨酸； β-hCG； 孕酮； 雌二醇

【Abstract】 Objective：To explore the predictive value of serum levels of homocysteine（Hcy），progesterone（P），human chorionic gonadotropin（β-hCG） and estradiol（E2） in early pregnancy of threatened abortion pregnant women.Method：A total of 98 cases of threatened abortion with natural pregnancy in our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to pregnancy outcome，they were divided into continued pregnancy group（n=58） and failed pregnancy group（n=40）.The normal pregnant women who admitted to our hospital in the same period were taken as control group（n=50）.The serum levels of P，β-hCG，E2 and Hcy were detected in three groups at 6th，8th，10th weeks of gestation，the effects of each index and its indicators on the outcome of early threatened abortion were observed.Result：At 6th and 8th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in continued pregnancy group and failed pregnancy group were significantly lower than those of control group，and those in failed pregnancy group were lower than those of continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.At 10th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in failed pregnancy group were lower than those of control group and continued pregnancy group（P<0.05），but continued pregnancy group compared with control group，the differences were not statistically significant（P>0.05）.At 6th，8th，10th weeks，the Hcy levels in control group and continue pregnancy group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），the serum Hcy levels in failed pregnancy group were significantly higher than those of control group and continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Serum Hcy combined with P，β-hCG and E2 can effectively predict the outcome of early threatened abortion，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Threatened abortion； Homocysteine； β-hCG； Progesterone； Estradiol

First-authors address：Dongguan Changping Peoples Hospital Affiliated to Jinan University，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.006

早期先兆流產是孕婦最常見的疾病之一，多發生于孕12周以前。隨著人們生活節奏的加快，工作壓力的增加，先兆流產發生率呈上升的趨勢，為20%～25%[1]。其病因比較復雜，與染色體異常、子宮畸形、內分泌異常、感染、自身免疫、焦慮抑郁及環境等因素有關[2-3]。孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平是維持孕早期妊娠的關鍵指標。近年來，研究發現高同型半胱氨酸（Hcy）水平可對胚胎的神經系統和結構發育有影響，增加孕婦血栓的形成，另外Hcy有胚胎毒性，引起胚胎發育異常，從而發生流產。本文通過動態監測早期先兆流產患者血清Hcy、P、β-hCG及E2水平變化，探討Hcy聯合P、β-hCG及E2在預測早期先兆流產預后中的臨床意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2018年3月在本院就診自然受孕的先兆流產孕婦98例，依據妊娠結局將其分成繼續妊娠組（n=58）和妊娠失敗組（n=40），另取同期在本院就診的正常妊娠者為對照組（n=50）。臨床早期先兆流產診斷主要采用《中藥新藥臨床研究指導原則》以及《婦產科學》等相關要求和標準：臨床患者停經天數在30 d以上，且小于10周；臨床癥狀表現為陰道有少量出血，并伴有腰酸痛或者小腹墜痛現象；婦科檢查為患者子宮體軟、子宮頸口沒有開，尿妊娠試驗為陽性[1]。納入標準：超聲確診為宮內單活胎；孕6～10周（月經規律者按末次月經時間確定孕周，月經不規律者據監測排卵、B超、基礎體溫等聯合確定孕周）；先兆流產者符合早期先兆流產的診斷標準；正常妊娠者為自然受孕及正常單胎妊娠[4]。排除標準：合并有心肝腎、血液及合并全身性等嚴重疾病的孕婦；合并宮頸機能不全、卵巢腫瘤的孕婦[5]。研究對象均對本研究知情同意，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 先兆流產孕婦均接受常規產檢，給予臥床休息，保胎治療，同時常規進行補充葉酸、維生素等基礎治療。其中安胎成功標準：陰道出血以及腰酸痛和小腹疼痛臨床癥狀消失，同時妊娠正常，超聲顯示胎心搏動正常，胎兒成長良好[6]。安胎失敗標準：患者腰酸痛以及小腹疼痛增加，陰道出血量增加，或者患者已經清宮，妊娠組織排除；超聲顯示胎心搏動消失，發展成為不完全流產、過期流產等[7]。所有受試者分別于孕第6、8、10周早上空腹抽取靜脈血3 mL，離心分離血清，采用化學發光法對血清P、β-hCG及E2進行檢測，Hcy應用羅氏MODLARP全自動生化分析儀，采用循環酶法進行檢測。

1.3 觀察指標 觀察三組孕第6、8、10周的Hcy、P、β-hCG及E2水平，以及各項指標對早期先兆流產結局的影響。

1.4 統計學處理 使用SPSS 16.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較 繼續妊娠組年齡21～36歲，平均（27.57±3.32）歲，停經43～71 d，平均（51.27±2.78）d。妊娠失敗組年齡22～37歲，平均（27.36±3.58）歲；停經45～73 d，平均（52.42±3.44）d。

對照組年齡23～37歲，平均（28.57±2.74）歲，停經42～75 d，平均（52.47±2.38）d。三組孕婦年齡、停經時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組血清Hcy水平比較 第6、8、10周，對照組與繼續妊娠組血清Hcy水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；而妊娠失敗組血清Hcy水平均明顯高于對照組與繼續妊娠組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組P、β-hCG、E2水平比較 第6、8周，繼續妊娠組、妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均明顯低于對照組，且妊娠失敗組均低于繼續妊娠組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；第10周，妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均低于對照組和繼續妊娠組（P<0.05），但繼續妊娠組與對照組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

3.1 P、β-hCG、E2對早孕先兆流產妊娠結局的影響 β-hCG由胎盤滋養葉細胞分泌產生，是一種糖蛋白激素，受精卵著床后約6 d開始分泌，與胚胎滋養細胞的數量以及對數生長相關，能比較直觀、特異地反映胚胎的生長發育，是臨床早期妊娠情況的重要監測指標之一。一般早孕期血β-hCG水平倍增時限為1.5 d。β-hCG水平對妊娠具有較高特異性，因為其代表滋養細胞活性狀況[8]，有利于預測先兆流產結局[9-10]，若β-hCG指標持續降低，發生生長不良，停止生長或孕囊異常，進而引發流產[11]。但特別注意的是β-hCG在孕早期會有較大波動，單靠β-hCG診斷易誤診，故應結合其他指標共同分析[12]。還有另外一種情況，β-hCG上升緩慢也可能發生在良好的宮內妊娠，Seeber等[13]研究發現，伴有先兆流產癥狀的活力胚胎，β-hCG的48 h上升幅度最低為53%，有少數2 d上升幅度低至35%，約有15%β-hCG的48 h上升幅度<66%發生在正常妊娠中。故僅靠β-hCG倍增不良預測早期妊娠丟失容易發生誤判。P有利于孕卵著床時適宜子宮內膜環境及充分恰當的免疫環境的建立。陳小美等[14]研究發現難免流產、先兆流產孕婦的血清P為12.2 ng/mL，并以此作為判定早期先兆流產的臨界值，認為P變化對胎盤發育和黃體功能有衡量作用，屬于可靠性指標之一。P過低，與血β-hCG水平不相符，提示胚胎無活力、流產不可避免，但需要與異位妊娠相鑒別。早孕期P有脈沖式分泌，故認為臨床上單次檢測P水平預測早期胚胎的結局缺乏科學性。血清E2是雌激素的主要成分，由血清β-hCG刺激黃體產生，對維持妊娠有重要意義[15]。E2隨孕周增加而明顯上升，顯示胎兒發育正常，妊娠結局預期較好。E2不隨孕周增加或變化幅度低于10%，提示妊娠結果預期不良[16]。

本研究結果顯示，第6、8周，繼續妊娠組、妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均明顯低于對照組，且妊娠失敗組均低于繼續妊娠組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；第10周，妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均低于對照組和繼續妊娠組（P<0.05），但繼續妊娠組與對照組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。由此可見，血清E2、P及β-hCG水平是維持孕早期妊娠正常的至關重要的指標，血清E2、P及β-hCG水平較低，增長緩慢則預示著發生流產的概率高。

3.2 Hcy對先兆流產妊娠結局的影響 Hcy作為合成蛋白質的必需氨基酸，是葉酸、維生素B12共同作用誘導Hcy合成甲硫氨酸，是含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸的代謝過程中產生的重要中間產物[17]。駱嬋珍等[18]提出95%的女性在正常妊娠情況下，Hcy為1.57～12.93 μmol/L，其中早孕期>7.53 μmol/L（P75），中孕期>7.21 μmol/L（P75），晚孕期>8.32 μmol/L（P75），則提示高同型半胱氨酸血癥。

Hcy可選擇性抑制血栓調節素的表達，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，干擾內皮細胞相關的蛋白C的調節，增加因子Ⅴ的活性及因子Ⅹa對凝血酶的激活，從而成為一種血栓形成劑。有研究發現妊娠期婦女當有輕度的Hcy升高時，便可能引起血管病變，對Hcy水平的升髙敏感性較孕前增強。有學者發現與正常人流的絨毛組織做組織學比較，自然流產的絨毛血管多發育異常，胎盤血管密度偏低[19]。李勇等[20]通過人工給予雞胚L-Hcy干預，發現干預后的雞胚神經管及心血管均發生畸變，且其致畸影響與Hcy濃度呈正相關關系。根據Hcy生理代謝可知，妊娠期的葉酸和維生素攝入不足，既會增加Hcy水平，進一步影響絨毛血管生理功能，導致胚胎灌注不足，產生不良妊娠結局[21]。廖秀梅等[22]臨床研究也證實了Hcy具有早期先兆流產及其妊娠結局的預測價值。本研究結果顯示，第6、8、10周，對照組與繼續妊娠組血清Hcy水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；而妊娠失敗組血清Hcy水平均明顯高于對照組與繼續妊娠組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。其機制可能是高Hcy水平誘發體內高凝狀態，血栓形成，進而影響孕婦體內胎盤血供，導致血管內皮損傷和絨毛壞死，影響胎兒發育，發生不良妊娠結局。

綜上所述，血清Hcy聯合P、β-hCG以及E2能夠有效反映出孕婦體內不同孕周激素增長情況，能夠真實、有效地預測早期先兆流產結局，值得臨床推廣使用。

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（收稿日期：2018-08-29） （本文編輯：董悅）