廣州荔灣區艱難梭菌相關性腹瀉流行情況及危險因素調查實施方案

陸國標+黎華+陳茹

【摘要】 目的：調查研究廣州荔灣區艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）流行情況及危險因素。方法：選取廣州荔灣區三家醫院（荔灣區人民醫院、荔灣區糖尿病醫院、荔灣區婦幼保健院）住院期間出現腹瀉患者及健康志愿者各100例，進行艱難梭菌毒素定性測定以明確有無腸道的艱難梭菌感染（CDI），通過多元Logistic回歸分析了解與CDAD發病有關的危險因素。結果：腹瀉患者中27例（27.0%）確診為CDAD，健康志愿者中2例（2.0%）確診為CDI，兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）；CDAD患者平均年齡為（66.2±17.3）歲，老年患者11例，以男性患者較為常見，基礎疾病以慢性阻塞性肺疾病加重、肺炎最為常見。多因素Logistic回歸分析結果顯示，使用碳青霉烯類抗生素是導致CDI發生的獨立危險因素[r=2.30，95%CI（1.20，4.35）]。結論：本地區CDAD的發病率較高，其中以老年患者居多，與其他原因導致的腹瀉相比，碳青霉烯類抗生素是CDAD的獨立危險因素。因此對于嚴重急性腹瀉患者應重視并開展艱難梭菌的檢測，做好抗生素的合理使用，限制廣譜抗生素的應用，預防正確治療CDAD，同時積極治療原發疾病，提高患者的免疫力，此外醫院還建立起系統且完善的CDAD監測體系以利于臨床及早診斷和治療。

【關鍵詞】 腹瀉； 艱難梭菌感染； 流行情況； 危險因素

【Abstract】 Objective：To investigate the epidemic situation and risk of Clostridium difficile associated diarrhea factors in Guangzhou Liwan District. Methods： 100 hospitalized diarrhea patients in three hospital （MCH Hospital of Liwan District Liwan District people's Hospital， Liwan District hospital， diabetes） in Guangzhou Liwan District the and 100 healthy volunteers were selected and enrolled， for qualitative determination of Clostridium difficile toxin of Clostridium difficile to clear the intestinal infection， multivariate Logistic regression analysis were used to understand the related risk factor for the onset of CDAD. Results： 27 patients with diarrhea were diagnosed clostridium difficile associated diarrhea （CDAD）， the incidence rate was 27.0%， 2 cases of healthy volunteers were diagnosed clostridium difficile infection （CDI）， the incidence rate was 2%， the difference between the two groups was significant （P<0.05）； the mean age of CDAD patients was （66.2±17.3） years old， and the proportion of elderly patients was 11 cases， which was more common in male patients， the underlying diseases were chronic obstructive pulmonary disease and pneumonia. Logistic regression analysis showed that the use of carbapenem antibiotics was an independent risk factor for CDI [r=2.30，95%CI （1.20，4.35）]. Conclusion： the incidence of CDAD is high in this region， among which the majority of elderly patients， compared with other causes of diarrhea， carbapenems are an independent risk factor for CDAD. Therefore， severe acute diarrhea patients should be paid attention to and carry out the detection of Clostridium difficile， the hospital should make reasonable use of antibiotics， limit the use of broad-spectrum antibiotics， prevent and correctly treat CDAD， actively treat primary disease， improve patient's immunity， hospital also should establish a monitoring CDAD system which is conducive to early diagnosis and treatment of the disease.endprint

【Key words】 Diarrhea； Clostridium difficile infection； Epidemic Situation； Risk factors

First-authors address：The Maternal and Child Care Service Centre of Li Wan Guangzhou，Guangzhou 510375，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.018

隨著臨床廣譜抗生素的大量應用及不合理應用的加劇，艱難梭菌感染（CDI）已經成為全世界范圍內備受關注的問題之一[1]。CDI是導致院內患者發生抗生素相關性腹瀉（AAD）的重要因素之一，又稱艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD），隨著高毒力艱難梭菌（CD）的出現，CDAD的發病率和病死率明顯升高，尤其是一些免疫功能低下及老年住院患者，甚至是身體健康未曾住院和應用抗生素治療的人群也開始出現感染相關報道[2-3]。北美和歐盟由于經歷過多次CDI的暴發流行，已經建立起CDI的專項監測網，但我國有關這方面的研究較少[4-5]。本研究則主要是通過糞便艱難梭菌毒素檢測，來調查研究廣州荔灣區CDAD流行情況及危險因素，為艱難梭菌相關性腹瀉的預防和臨床診治提供依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取廣州荔灣區三家醫院（荔灣區人民醫院、荔灣區糖尿病醫院、荔灣區婦幼保健院）住院期間出現腹瀉患者及健康志愿者各100例。腹瀉患者具體選擇標準：住院3 d后出現腹瀉癥狀，24 h內腹瀉>3次，可伴大便性狀改變，如水樣便、血便、黏液膿血便等。排除標準：各種類型的感染性腹瀉；腸道器質性疾病；腸道功能性疾病；其他有除抗生素以外明確原因的腹瀉，如乳糖不耐受等。

1.2 方法 艱難梭菌毒素定性測定：采用酶聯熒光免疫分析技術（ELFA法）檢測兩組大便標本艱難梭菌毒素（A和B毒素），實驗方法嚴格按試劑盒說明書進行，并進行艱難梭菌糞便厭氧培養[5]。

1.3 觀察指標 一般情況：年齡，性別，入院時生命體征，血常規、生化全套等實驗室檢查，基礎疾病的調查；用藥情況：入院后抗生素、免疫抑制劑等用藥情況；侵入性操作史：手術史，鼻胃管放置，氣管插管，深靜脈插管，導尿，灌腸等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。同時進行多元Logistic回歸分析以了解與CDAD發病有關的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CDI檢出率 100例腹瀉患者均使用過抗菌藥物，其中27例（27.0%）診斷為CDAD，其余73例（73.0%）為其他原因引起的腹瀉。100例健康患者中，2例（2.0%）診斷為CDI，均為男性，1例63歲，1例68歲，出現輕度腹痛和腹瀉癥狀。兩者CDAD發病率比較，差異有統計學意義（ 字2=25.207，P=0.000）。

2.2 CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者的一般資料比較 CDAD患者平均年齡為（66.2±17.3）歲，其他原因的腹瀉患者平均年齡為（65.7±19.9）歲，均以老年患者及男性患者居多。其中腹瀉患者中的CDAD患者主要基礎疾病為慢性阻塞性肺疾病加重和肺炎。CDI腹瀉患者和其他原因的腹瀉患者在腹瀉前住院時間及使用免疫抑制劑、化療藥等藥物和手術史、鼻胃管放置等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者臨床癥狀及實驗室檢查結果比較 27例CDI腹瀉患者中，有發熱癥狀者12例（44.4%），腹痛者3例（11.1%），73例其他腹瀉患者中分別為25例（34.2%）和6例（8.2%），所有患者的腹瀉均為輕度至中度。CDI腹瀉患者中，13例（48.1%）血常規檢查白細胞計數較高，其他腹瀉患者中25例（34.2%）白細胞計數較高。CDI患者中3例（11.1%）大便檢出白細胞，2例（7.4%）檢出紅細胞，其他腹瀉患者則分別為5例（6.8%）和3例（4.1%）。CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者的上述臨床癥狀及實驗室檢查結果相比，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者抗生素使用情況比較 100例腹瀉患者均應用抗生素治療，其中CDI腹瀉患者和其他原因腹瀉患者使用3種及以上抗生素的比例比較，差異無統計學意義（P>0.05）。腹瀉患者腹瀉發生前1個月應用抗生素種類主要包括頭孢菌素、β-內酰胺類抑制劑、碳青霉烯類等，其中CDI腹瀉患者碳青霉烯類使用率明顯高于其他原因腹瀉患者（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示使用碳青霉烯類抗生素是導致CDI發生的獨立危險因素[r=2.30，95%CI（1.20，4.35）]。見表2。

3 討論

腹瀉是住院患者較常發生的一種不良反應，尤其是在應用抗生素后，由于藥物或患者本身體質等原因，會導致發生AAD[6]。相關調查指出，在抗生素相關腹瀉中，CDI是其主要病因，其在所有AAD中的比例約為30%[7]。本研究中100例住院且應用抗生素的腹瀉患者中，27例（27.0%）確診為CDAD，這與國內外相關報道的數據水平一致。CD屬于條件致病菌，是一種廣泛分布于動物及人糞便和自然環境中的革蘭陽性厭氧芽孢桿菌[8]。一直以來，CD都是主要的引發醫源性腹瀉病原體，其芽孢抵抗力強大，在醫務人員手上或醫院環境中可存活至少6個月[9]。CD可存在于消化道中，一般不致病，只有在菌群失調，導致該菌數量和產生毒素量增加時才會導致感染。對于長期應用抗生素藥物的患者，其腸道內的產氣莢膜桿菌、脆弱類桿菌等敏感的厭氧菌被殺滅，人體腸道菌群失調，CD則會迅速增殖生長，并釋放毒素，進會導致CDAD的發生。隨著廣譜抗生素的頻繁使用和高毒力CD菌株的出現，近年來CDI的爆發和流行明顯增多，其發生率、復發率、嚴重程度和病死率均呈明顯上升趨勢，已經成為全世界范圍備受關注的公共健康問題之一[10-12]。endprint

抗生素的應用是CDAD發生最重要的危險因素，理論上幾乎所有抗生素均可引發CDI，但調查指出，頭孢菌素、克林霉素、喹諾酮類及廣譜青霉素更易誘發CDI[13-14]。本調查結果顯示，與其他原因腹瀉相比，碳青霉烯類抗生素的應用是導致CDAD的獨立危險因素。碳青霉烯類抗生素是一類最廣譜的β-內酰胺類抗生素，因此其對腸道微生態平衡的破壞作用也更大，而這與國內研究顯示的喹諾酮類抗生素與CDAD發生有關存在差異[15]。此外本調查結果顯示，CDAD患者年齡在60歲以上者超過40%，且男性患者比例要高于女性患者，主要基礎疾病為慢性阻塞性肺疾病加重和肺炎，這與患者長時間應用大量抗生素有關，但與其他原因腹瀉患者相比，年齡、性別構成、基礎疾病、臨床癥狀、實驗室檢查結果等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），分析原因健康人群中CDI感染率較低，數據過少，而筆者比較是對CDI腹瀉患者和其他原因腹瀉患者之間進行比較有關。

近年來，CDI感染呈現出新的特點，包括復發率升高，感染患者趨于年輕化，CDI可通過親密接觸傳播，患者出現血性腹瀉患癥狀及低危險因素人群和無明顯抗生素暴露史人群發病等，因此在實際臨床工作中，即便是不存在常規危險因素的嚴重腹瀉患者也應該考慮到CDI感染的可能性[16-17]。對于已經確診或高度懷疑CDAD者，則應立即停止使用所有抗生素，若必須使用則可改用氨基糖苷類抗生素和針對性更強的窄譜抗生素。對癥狀嚴重者，則可考慮短期應用腎上腺皮質類固醇，以緩解中毒癥狀，同時應給予積極的對癥治療，盡量避免應用不利于毒素排出以及易引發中毒性巨結腸的抗蠕動藥物[18]。而對CDAD患者抗菌和非抗菌的治療則是關鍵。首先應給予患者糾正水電解質等支持治療，輕度患者一般無須使用針對性的抗菌藥物，而若停止其他抗生素應用后仍有明顯的腹瀉癥狀，則應考慮應用甲硝唑和萬古霉素治療。CDAD患者即便是治愈后仍有反復發作的可能，甚至有患者在治愈后數月或數年內反復發作，但目前對于多次反復發作者并無最佳治療方案。非抗菌治療的目的則在于恢復人體正常的腸道菌群，這也是CDAD治療的關鍵所在，可通過應用一些非致病性細菌或酵母菌等微生態制劑輔助治療原發和復發CDAD，或預防CDAD，其可在患者的腸道內快速且大量增殖，通過與CDI競爭微生態環境來抑制其生長[19]。對于CDAD的預防，重點則在于：（1）合理應用抗生素，尤其對克林霉素、林可霉素、第三代頭孢菌素及其他廣譜抗 生素等容易引起CDAD的藥物要正確和限制使用；（2）嚴格執行各項隔離消毒措施，醫務人員應嚴格洗手，接觸患者使佩戴手套，按規定應用一次性醫療器械，對反復使用的設備要充分消毒；（3）隔離患者；（4）保持醫院環境的清潔，對易于污染的場所做好清潔消毒工作[20-21]。

綜上所述，本地區CDAD的發病率較高，其中以老年患者居多，與其他原因導致的腹瀉相比，碳青霉烯類抗生素是CDAD的獨立危險因素。因此對于嚴重急性腹瀉患者應重視并開展艱難梭菌的檢測，做好抗生素的合理使用，限制廣譜抗生素的應用，預防正確治療CDAD，同時積極治療原發疾病，提高患者的免疫力，此外醫院還建立起系統且完善的CDAD監測體系以利于臨床及早診斷和治療。

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（收稿日期：2017-01-16） （本文編輯：程旭然）endprint