姜黃素治療急性肺損傷效果和機制的研究進展

李 波，唐思嘉，劉可可，劉璐瑤，張雯雯，董春玲

(1. 吉林大學口腔醫院實驗教學中心，吉林 長春 130021；2. 吉林大學第二醫院呼吸內科，吉林 長春 130041)

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)臨床病死率較高，多年來研究者們致力于尋找有效的治療方法。姜黃素是一種從植物姜黃中提取的多酚類活性成分，已有多項研究[1-5]結果表明：其有明顯的抗炎、抗氧化應激和抗細胞凋亡等生物效應，并在多條通路的多個分子靶點發揮作用。近年來，國內外研究[6-7]結果表明：姜黃素已成為治療ALI的有效藥物，可以通過多條細胞通路和多個分子靶點發揮治療作用。

1 ALI

ALI是由肺內外致病因素引起的以肺彌散功能障礙為特征的疾病，其病理過程有多種促炎細胞、促炎因子、炎癥因子和炎性細胞參與，涉及多條氧化應激通路，ALI破壞肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，引起低氧血癥[8-12]，并可進一步發展為更嚴重的急性呼吸窘迫綜合征、肺組織彌漫性炎性浸潤并發進行性低氧血癥以及肺毛細血管通透性增加，最終導致肺順應性下降、氣體交換功能受限，ALI病死率可高達40%～60%[13-15]。目前臨床上的治療方案以機械通氣為主，但是治療效果不好，且該方法本身就容易引起肺組織損傷[16-17]，對于個體化參數的設置要求也較高[18]。當機械通氣不能緩解病情時可采用氣道壓力釋放通氣、吸入血管舒張劑或高頻振蕩通氣等方法進行治療，但效果仍不理想[19]。由于尚無明確有效的治療方案，ALI的發病機制也尚未完全闡明，故對于ALI的治療仍然是醫學上的一個難題。

2 姜黃素

姜黃素是一種從植物姜黃中提取的黃色多酚類物質，古時中國用其來治療潰瘍、肝臟疾病和關節炎等多種疾病[20]。研究[1-5]顯示：姜黃素能夠調節多個信號途徑的分子靶點，包括多種細胞轉錄因子、炎癥因子、酶、生長因子和受體等，進而表現出相應的抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、抗病毒、抗癌和免疫調節等活性，從而用于保護多種臟器功能。姜黃素水溶性低，代謝穩定性和化學穩定性也均較低，容易自氧化降解，其堿性水解產物(阿魏酸、香草醛、阿魏醛和阿魏酰甲烷)和自氧化產物(雙環戊二酮)的效應和生物活性均低于姜黃素，這限制了姜黃素的臨床應用[21]。近年來，一些人工合成的姜黃素類似物表現出了較高的水溶性和生物利用度，進一步增加了姜黃素臨床應用的可能性[22-26]。采用維生素E納米乳劑作為姜黃素藥物載體能增加其藥效[27]，采用牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)納米顆粒作為載體的姜黃素在細胞中有更好的穩定性[28]。在水性介質中，抗菌劑地喹氯銨(dequalinium, DQA)的單鏈兩親分子自締合，形成囊泡結構，稱為DQA小體，將其作為姜黃素載體，極大提高了姜黃素的水溶性和生物利用率[29]。姜黃素藥理作用廣泛，但其應用限制較大，如何提高其穩定性和生物利用率逐漸成為人們關注的一個焦點。

3 姜黃素對ALI的治療作用

多項研究[6, 30]結果表明：姜黃素對多種原因引起的ALI有很好的緩解效應，且作用機制較復雜。百草枯是全球廣泛應用的除草劑，是常見有機磷農藥的一種，已有研究[31]表明其對人和動物有強烈毒性作用，主要引起肺、腎和肝臟等器官損害，其中最主要受累的器官是肺臟，常常引起ALI，且易因急性呼吸窘迫綜合征或呼吸衰竭致死[32]。研究[6]顯示：姜黃素能有效緩解百草枯所致的ALI。姜黃素能明顯增加百草枯處理的小鼠肺組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和過氧化氫酶活性，降低丙二醛(malonaldehyde, MDA)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平和肺濕/干重比，減少支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中的總細胞數、髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)水平以及嗜中性粒細胞浸潤，降低腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和一氧化氮(nitric oxide, NO)等水平，降低小鼠死亡率[6]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是在肺損傷早期由多種促炎細胞(淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞和內皮細胞)分泌的因子。姜黃素能抑制基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9, MMP-9)活性，并使α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)分泌減少，從而抑制肺損傷早期的肺纖維化，減少蛋白沉積和小支氣管損傷，抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平[7]，上述研究表明姜黃素既能抑制ALI病程中的炎癥反應，也能減輕氧化應激水平，從而對早期肺損傷有治療作用。另一種應用較為廣泛的殺蟲除螨劑毒死蟬，在較低劑量下即可造成動物死亡[33]，且對于肺臟的毒性作用明顯[34]。姜黃素也可以緩解毒死蟬對肺的較為長期的毒性作用[35]。上述研究結果表明：姜黃素不僅可以緩解有機磷農藥中毒導致的ALI，且對于肺功能也有長期保護作用，提示姜黃素另一個潛在的應用價值。膿毒癥常引起多器官損傷，且機制復雜多變，常涉及多個信號通路和分子靶點[36]，其引起的ALI以重癥急性炎癥為主，伴有毛細血管通透性明顯增加[37-38]。研究[30]表明姜黃素能有效治療或緩解膿毒癥誘導的ALI，使ALI模型大鼠的存活率提高40%～50%。姜黃素可增強腺苷單磷酸激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)及其下游的乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)的磷酸化，且具有時間和濃度依賴性，能減少脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導巨噬細胞產生的TNF-α、巨噬細胞炎癥蛋白2(macrophage inflammatory protein-2, MIP-2)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平以及BALF中的嗜中性粒細胞數，降低肺MPO水平和肺濕/干重比[39]。人工合成的姜黃素類似物大多發揮抗炎作用以緩解ALI，且苯環上甲氧基(eOCH3)的位置對于抗炎作用的強弱起重要作用，白藜蘆醇與某些姜黃素類似物締合醛醇分子也有抗炎保護肺組織的作用[22-26]。也有研究[40]表明姜黃素作用于NF-κB通路可抑制炎癥反應，并可能通過抑制TGF-β1/SMAD3通路來維持肺組織中血管內皮細胞穩定[41]。姜黃素可降低NO和MDA水平，并使SOD和過氧化氫酶的水平升高，通過其抗氧化功能發揮對ALI的治療作用[42]。由于膿毒癥是臨床上較為嚴重的一種疾病，對于其引起并發癥的研究較多，但姜黃素治療膿毒癥引起ALI的研究與其臨床重要性不成比例。未來應將姜黃素對于膿毒癥引起的ALI的治療機制或不同機制之間的效果對比進行更加深入的研究。

缺血-再灌注常引起多器官損傷，其中ALI較為常見，最主要表現為組織氧化應激損傷[43]。許多研究[44-48]表明姜黃素能有效緩解缺血-再灌注引起的ALI。姜黃素可降低ALI時MMP-9活性、MPO活性、IL-6水平和細胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)等炎癥指數發揮抗炎作用，增加SOD活性、減少MDA水平、降低血清總氧化狀態(total oxidative status, TOS)和氧化應激指數(oxidative stress index, OSI)從而發揮抗氧化作用。姜黃素的抗炎和抗氧化作用是通過抑制NF-κB通路實現的。BALF上清液中的蛋白濃度降低，顯示姜黃素改善了肺泡毛細血管通透性。組織病理學檢查結果顯示姜黃素能減緩肺組織損傷程度，也有研究[49]結果表明姜黃素并不能緩解缺血-再灌注所致的肺損傷，其抗炎、抗氧化和降低肺損傷評分的作用均未觀察到，提示對于姜黃素緩解缺血-再灌注所致ALI的機制仍需進一步探索和研究，以解釋這2種相互矛盾的結果。

除上述幾種ALI之外，姜黃素還能有效治療許多其他類型的ALI。姜黃素能通過激活Erk1/2通路防止新生兒長期高氧引發的肺損傷，這為姜黃素治療支氣管發育不良提供了潛在可能[50]。平均粒徑為200 nm的姜黃素可保護低壓缺氧引起的ALI。納米姜黃素通過抑制Akt/Erk信號通路實現其對低壓缺氧條件下肺的保護功效，使ET-1/2/3及其受體的表達下降至正常水平，Na+/K+ATP酶(Na+/K+ATPase)上升至正常水平，預防肺水腫形成，維持肺氧化還原狀態，且效果強于姜黃素[51]。對于長期射線照射引起的肺損傷，姜黃素也有較好的治療效果，其能抑制NF-κB通路，降低TNF-α、TNF受體1(TNF receptor 1, TNFR1)和環氧合酶2(cyclooxygenase-2, COX-2)水平，抑制肺的炎癥和纖維化[52]。對于劑量高達15 mg·kg-1的強氧化劑重鉻酸鉀(K2Cr2O7)引起的多器官損傷，姜黃素通過其抗氧化作用而表現出明顯的對心、肺和腎等器官的保護作用[53]。姜黃素對糖尿病引起的肺損傷也有緩解作用。姜黃素抑制NF-κB的激活，從而抑制NO和前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)的合成，減少肺部炎癥反應和氧化應激，并最終緩解糖尿病引起的肺損傷[54]。研究[55]顯示：在大鼠熱吸入性ALI模型中，姜黃素通過增強CFTR基因表達從而抑制MAPK/NF-κB通路活化，降低了熱吸入損傷時COX-2、PGE2和IL-8水平，證明其具有緩解熱損傷引起肺部炎癥的潛力。

4 展 望

綜上所述，姜黃素可有效治療ALI，其能通過調節多個信號通路的分子靶點發揮對ALI的治療作用，且對長期肺損傷、其他呼吸系統疾病和多種器官損傷亦有保護作用。然而現在仍有一些與文中結論相悖的研究結果，說明目前關于姜黃素治療ALI的分子水平機制的研究仍然缺乏，且姜黃素在生物體內的穩定性和生物利用率也有待提高。未來研究者需要進一步研究和探討并完善姜黃素治療ALI的機制，并為姜黃素能安全且準確應用于臨床提供支持。