腦小血管病研究進(jìn)展

惠婉璐 王慧玲

【摘要】近年，隨著人口老齡化加速，腦小血管病（CSVD）發(fā)病率逐漸增加，約占腦卒中的25%。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和普及，CSVD的檢出率也增高。其導(dǎo)致的神經(jīng)功能損害嚴(yán)重影響了老年人生活質(zhì)量，為社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)。本綜述主要總結(jié)近年來(lái)CSVD的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、影像特征、臨床表現(xiàn)及治療等研究。旨在更全面的了解CSVD，為臨床醫(yī)師診治提供幫助。

【關(guān)鍵詞】腦小血管病；危險(xiǎn)因素；發(fā)病機(jī)制；影像；治療

【中圖分類號(hào)】R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.18..03

1 概 述

CSVD是各種病因?qū)е碌娘B內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈病變，從而引起一系列臨床、影像及病理變化的綜合征。臨床表現(xiàn)為卒中和腦白質(zhì)疏松綜合征，卒中最常見(jiàn)為腔隙性綜合征，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性偏癱、感覺(jué)性卒中、共濟(jì)失調(diào)輕偏癱、構(gòu)音障礙—手笨拙綜合征等。腦白質(zhì)疏松綜合征表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能障礙，是造成老年人肢體功能障礙及癡呆的常見(jiàn)原因，是導(dǎo)致老年人死亡的主要因素。因此CSVD已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

2 危險(xiǎn)因素

不可控危險(xiǎn)因素：年齡：國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)2/3的年齡>65歲老年人存在CSVD。WMH患病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加，頭顱MRI顯示CMB人群發(fā)生率為24%，60～69歲人群為17.8%，年齡≥80歲的老人為38.8%[1]。性別：女性比男性更易患CSVD，可能是由于雌激素可降低血脂，減少動(dòng)脈硬化，而女性絕經(jīng)后雌激素分泌減少，保護(hù)機(jī)制減弱，從而增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3 可控危險(xiǎn)因素

高血壓：研究表明高血壓是腦小血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，長(zhǎng)期血壓增高可使顱內(nèi)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)壓力的作用減弱，血管脆性增加，引起小血管分布區(qū)域的缺血性改變[3]。長(zhǎng)期高血壓使血管調(diào)節(jié)能力減弱，加之頻繁的血壓波動(dòng)，使血壓調(diào)節(jié)作用更弱，加重了LI及WMH。高同型半胱氨酸：高濃度的Hcy可損害血管壁，形成斑塊，使管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。陳建媚[4]、何昕等[5]研究認(rèn)為Hcy及hs-CRP為CSVD發(fā)生的相關(guān)因素，并且Hcy升高是早期認(rèn)知功能障礙的重要表現(xiàn)。高血脂：脂質(zhì)代謝紊亂是CSVD的危險(xiǎn)因素，其中又以LDL水平增高危害最大，臨床上可通過(guò)控制LDL水平預(yù)防CSVD[6]。尿酸：姜磊[7]等研究表明在高齡高血壓患者中，尿酸水平增高是腦白質(zhì)變性的危險(xiǎn)因素之一。尿酸與信息處理速度下降、執(zhí)行功能障礙之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，尿酸水平越高，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

4 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不能明確，可能與腦低灌注、內(nèi)皮功能障礙、BBB破壞、遺傳等因素有關(guān)[8]。

奧血脂腦部灌注減少可減少葡萄糖、氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的供應(yīng)，致神經(jīng)元衰竭或死亡，引發(fā)CSVD。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)CMB數(shù)量的增加與腦白質(zhì)損傷的體積相關(guān)，這與CSVD患者的深部腦白質(zhì)慢性缺血有關(guān)[9]。進(jìn)一步說(shuō)明腦慢性缺血可致CSVD。

內(nèi)皮功能障礙也是導(dǎo)致CSVD患者腦血管結(jié)構(gòu)和功能改變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能與患者管壁內(nèi)皮細(xì)胞破壞、肌細(xì)胞衰竭引起的腦血流量下降、內(nèi)皮功能激活能力受損有關(guān)[10]。血腦屏障（BBB）可阻擋病原微生物及大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)BBB滲透性的增加導(dǎo)致了WMH的總負(fù)擔(dān)加重，提示BBB滲透性參與了CSVD腦損傷的病理生理過(guò)程。既往對(duì)單基因遺傳的CSVD做了大量研究發(fā)現(xiàn)，約5%的CSVD患者存在遺傳傾向，但目前更多的學(xué)者認(rèn)為CSVD是多因素導(dǎo)致的疾病。

5 影像學(xué)分型

CSVD的MRI包括新發(fā)皮層下小梗死，血管源性腔隙、腦白質(zhì)病變（WMH），腦微出血（CMB），血管周圍間隙（PVS）。新發(fā)皮層下小梗死MRI上表現(xiàn)為軸位直徑≤15 mm，冠狀位≥20 mm的圓形或卵圓形病灶。超早期小梗死可結(jié)合DWI呈現(xiàn)的高信號(hào)進(jìn)行判斷[11]。在發(fā)生約10天后，病灶可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭斩椿騎2WI上的高信號(hào)，甚至不能與正常腦組織區(qū)分[12]。血管源性腔隙常位于基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁和半卵圓中心，在DWI上新發(fā)的LI呈高信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)而T2WI和FLAIR像上呈高信號(hào)病灶。而對(duì)<5 mm的梗死灶密度與腦組織無(wú)顯著差異，并與腦白質(zhì)點(diǎn)狀脫髓鞘難區(qū)分。現(xiàn)研究認(rèn)為7T場(chǎng)強(qiáng)MRI比1.5T甚至3T MRI更敏感，可提供更多微細(xì)結(jié)構(gòu)信息，故7T場(chǎng)強(qiáng)MRI對(duì)LI更易現(xiàn)像[13]。腦白質(zhì)病變：在MRI上多呈雙側(cè)對(duì)稱，在T1WI上呈等信號(hào)或低信號(hào)，在T2WI上為高信號(hào)，且無(wú)腔隙，故也有腦白質(zhì)高信號(hào)之稱。目前常用Fazekas評(píng)分評(píng)價(jià)WMH的嚴(yán)重程度，共分4級(jí)，分級(jí)越高，病變?cè)絿?yán)重。腦微出血：在SWI上表現(xiàn)為直徑2～5 mm、均質(zhì)邊界清楚的圓形或卵圓形環(huán)繞著腦實(shí)質(zhì)的信號(hào)缺失灶，一般不超過(guò)10 mm。好發(fā)于皮質(zhì)及皮質(zhì)下、基底節(jié)、丘腦及腦干、小腦，大多數(shù)患者可出現(xiàn)在腦內(nèi)的多個(gè)部位[14]。7T場(chǎng)強(qiáng)MRI比3T對(duì)血和鐵沉積更為敏感，但也因其“高光溢出效應(yīng)”而高估CMBs的大小[15]。血管周圍間隙（PVS）：在MRI所有序列上的信號(hào)與腦脊液相同，多呈圓形或卵圓形。研究表明無(wú)論在老年人、輕度腦卒中患者還是LI患者中，隨年齡增長(zhǎng)，擴(kuò)大的血管周圍間隙數(shù)量增加[16]。

6 臨床表現(xiàn)

腦卒中：CSVD所致的腦卒中與大血管所致不同，主要表現(xiàn)為腔隙性綜合征，癥狀及體征一般較輕，短期預(yù)后較其他類型腦卒中相對(duì)較好，但仍有20%-30%患者在起病數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)病情進(jìn)一步加重。且大部分幸存者伴有不同程度的神經(jīng)功能損傷、認(rèn)知功能障礙甚至癡呆，預(yù)后并不樂(lè)觀。

認(rèn)知功能障礙：多數(shù)CSVD患者發(fā)病后伴有不同的認(rèn)知功能障礙。這是由于腦小血管發(fā)病后會(huì)直接引起血運(yùn)不足，影響支配的靶器官、靶組織供血，產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。主要表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行功能、信息處理速度、語(yǔ)言功能減退。LI及WMH被認(rèn)為是最易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的血管性因素，LI病灶的部位、數(shù)目及體積不同所致的認(rèn)知功能障礙程度不同。胡明[17]指出，額葉LI與記憶力障礙相關(guān)，內(nèi)囊后腳LI與執(zhí)行功能相關(guān)，丘腦前部LI與遺忘相關(guān)，而基底節(jié)區(qū)與額葉、顳葉有著廣泛且復(fù)雜的纖維聯(lián)系，受損后即表現(xiàn)出執(zhí)行、語(yǔ)言等多種損傷。而LI總數(shù)及體積同樣是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。WMH患者認(rèn)知功能障礙則以執(zhí)行力和信息加工速度受損最為明顯。黃斌[18]等對(duì)80例CSVD引發(fā)腦白質(zhì)疏松的患者使用MMSE及MocA進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，評(píng)分越低，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。微出血與認(rèn)知功能損害也存在相關(guān)性，武建朝[19]等對(duì)120例CSVD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能損害嚴(yán)重的患者，CMBs數(shù)目明顯增多。

帕金森樣癥狀：主要癥狀為步態(tài)異常，包括步態(tài)緩慢、步幅縮小、運(yùn)動(dòng)遲緩、平衡障礙。還可表現(xiàn)為鉛管樣肌張力增高，一般無(wú)震顫。多數(shù)可伴尿失禁。位于腦深部的CMBs與步態(tài)障礙有相關(guān)性，推測(cè)可能是由于CMBs對(duì)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)造成損害，從而影響到與步態(tài)相關(guān)的腦區(qū)和環(huán)路的正常功能，從而影響步態(tài)表現(xiàn)。

7 治 療

二級(jí)預(yù)防：二級(jí)預(yù)防以降壓、抗栓、調(diào)節(jié)血脂為主[20]。降壓建議選用減少血壓變異性的藥物，如鈣離子拮抗劑及腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑，前者可減少血壓變異性和抗動(dòng)脈粥樣硬化，后者則可減少體位變化過(guò)程中的血壓變異。SPS3研究顯示，血壓目標(biāo)值控制在<130 mmHg，腦卒中復(fù)發(fā)率明顯下降，顱內(nèi)出血發(fā)生率也降低。但在臨床治療中仍需結(jié)合患者個(gè)體情況酌情選擇降壓藥物。抗血小板治療是改善腦血管循環(huán)的主要措施之一。對(duì)CSVD導(dǎo)致的急性LI，指南推薦以阿司匹林單藥治療為主，也可單用氯吡格雷或西洛他唑。但并不推薦雙聯(lián)抗血小板治療。SPS3研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷，與阿司匹林單藥治療相比反而增加了顱內(nèi)出血發(fā)生率。臨床上選用他汀類藥物來(lái)改善患者血脂水平，從而改善認(rèn)知功能障礙。他汀類藥物可增加肝細(xì)胞膜上LDL受體的數(shù)量和活性，使血漿中大量的LDL被攝取，使血漿中LDL-C下降。此外，他汀類藥物還具有抗血小板、抗炎性反應(yīng)和增加內(nèi)皮功能作用。

溶栓治療：CSVD導(dǎo)致的急性缺血性卒中治療原則與其他原因?qū)е碌募毙宰渲邢嘁恢拢饕羌毙云谌芩ㄖ委煟话闶褂弥亟M組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。但溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)需關(guān)注。Shoamanesh A等[21]研究顯示，顱內(nèi)有多發(fā)微出血的患者接受靜脈溶栓治療后有發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。Willer等研究發(fā)現(xiàn)伴WMH的急性腦卒中患者靜脈溶栓后出血率明顯升高。但由于溶栓治療的獲益較大，目前并不將嚴(yán)重WMH、CMBs視為急性缺血性卒中的溶栓絕對(duì)禁忌證。

認(rèn)知功能障礙治療：CSVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙目前還沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的治療藥物，但研究認(rèn)為治療阿爾茨海默病或其他類型癡呆的藥物如膽堿酯酶抑制劑可以用于CSVD認(rèn)知功能障礙的治療。此外，二氫吡啶類鈣離子拮抗劑如尼莫地平具有易通過(guò)血-腦屏障，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣外流，改善大腦血流量和腦灌注等優(yōu)點(diǎn)，從而起到改善認(rèn)知功能的作用。

8 展 望

近年，腦小血管病的發(fā)生率日益增高，但至今關(guān)于CSVD的早期診斷、預(yù)防及治療仍缺乏依據(jù)，故針對(duì)CSVD的研究仍需要繼續(xù)努力。相信未來(lái)可以找到特異性高、易于臨床應(yīng)用的診斷指標(biāo)、有效預(yù)防策略及治療措施，提高老年人的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。

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本文編輯：李 豆