腦小血管病研究進展

惠婉璐 王慧玲

【摘要】近年，隨著人口老齡化加速，腦小血管病（CSVD）發病率逐漸增加，約占腦卒中的25%。隨著神經影像學技術的發展和普及，CSVD的檢出率也增高。其導致的神經功能損害嚴重影響了老年人生活質量，為社會帶來極大的負擔。本綜述主要總結近年來CSVD的危險因素、發病機制、影像特征、臨床表現及治療等研究。旨在更全面的了解CSVD，為臨床醫師診治提供幫助。

【關鍵詞】腦小血管病；危險因素；發病機制；影像；治療

【中圖分類號】R743 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.18..03

1 概 述

CSVD是各種病因導致的顱內小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈病變，從而引起一系列臨床、影像及病理變化的綜合征。臨床表現為卒中和腦白質疏松綜合征，卒中最常見為腔隙性綜合征，導致運動性偏癱、感覺性卒中、共濟失調輕偏癱、構音障礙—手笨拙綜合征等。腦白質疏松綜合征表現為不同程度的認知功能障礙，是造成老年人肢體功能障礙及癡呆的常見原因，是導致老年人死亡的主要因素。因此CSVD已成為國內外研究熱點。

2 危險因素

不可控危險因素：年齡：國外有研究發現2/3的年齡>65歲老年人存在CSVD。WMH患病率隨年齡增長逐漸增加，頭顱MRI顯示CMB人群發生率為24%，60～69歲人群為17.8%，年齡≥80歲的老人為38.8%[1]。性別：女性比男性更易患CSVD，可能是由于雌激素可降低血脂，減少動脈硬化，而女性絕經后雌激素分泌減少，保護機制減弱，從而增加腦卒中風險。

3 可控危險因素

高血壓：研究表明高血壓是腦小血管病的獨立危險因素[2]，長期血壓增高可使顱內血管自動調節壓力的作用減弱，血管脆性增加，引起小血管分布區域的缺血性改變[3]。長期高血壓使血管調節能力減弱，加之頻繁的血壓波動，使血壓調節作用更弱，加重了LI及WMH。高同型半胱氨酸：高濃度的Hcy可損害血管壁，形成斑塊，使管腔狹窄或阻塞，導致動脈粥樣硬化。陳建媚[4]、何昕等[5]研究認為Hcy及hs-CRP為CSVD發生的相關因素，并且Hcy升高是早期認知功能障礙的重要表現。高血脂：脂質代謝紊亂是CSVD的危險因素，其中又以LDL水平增高危害最大，臨床上可通過控制LDL水平預防CSVD[6]。尿酸：姜磊[7]等研究表明在高齡高血壓患者中，尿酸水平增高是腦白質變性的危險因素之一。尿酸與信息處理速度下降、執行功能障礙之間存在強關聯，尿酸水平越高，認知功能障礙越嚴重。

4 發病機制

關于CSVD的發病機制尚不能明確，可能與腦低灌注、內皮功能障礙、BBB破壞、遺傳等因素有關[8]。

奧血脂腦部灌注減少可減少葡萄糖、氧和營養物質對神經系統的供應，致神經元衰竭或死亡，引發CSVD。日本學者發現CMB數量的增加與腦白質損傷的體積相關，這與CSVD患者的深部腦白質慢性缺血有關[9]。進一步說明腦慢性缺血可致CSVD。

內皮功能障礙也是導致CSVD患者腦血管結構和功能改變的關鍵環節，可能與患者管壁內皮細胞破壞、肌細胞衰竭引起的腦血流量下降、內皮功能激活能力受損有關[10]。血腦屏障（BBB）可阻擋病原微生物及大分子物質進入腦組織。一項研究發現BBB滲透性的增加導致了WMH的總負擔加重，提示BBB滲透性參與了CSVD腦損傷的病理生理過程。既往對單基因遺傳的CSVD做了大量研究發現，約5%的CSVD患者存在遺傳傾向，但目前更多的學者認為CSVD是多因素導致的疾病。

5 影像學分型

CSVD的MRI包括新發皮層下小梗死，血管源性腔隙、腦白質病變（WMH），腦微出血（CMB），血管周圍間隙（PVS）。新發皮層下小梗死MRI上表現為軸位直徑≤15 mm，冠狀位≥20 mm的圓形或卵圓形病灶。超早期小梗死可結合DWI呈現的高信號進行判斷[11]。在發生約10天后，病灶可能轉變為空洞或T2WI上的高信號，甚至不能與正常腦組織區分[12]。血管源性腔隙常位于基底節區、側腦室旁和半卵圓中心，在DWI上新發的LI呈高信號，T1WI呈低信號而T2WI和FLAIR像上呈高信號病灶。而對<5 mm的梗死灶密度與腦組織無顯著差異，并與腦白質點狀脫髓鞘難區分。現研究認為7T場強MRI比1.5T甚至3T MRI更敏感，可提供更多微細結構信息，故7T場強MRI對LI更易現像[13]。腦白質病變：在MRI上多呈雙側對稱，在T1WI上呈等信號或低信號，在T2WI上為高信號，且無腔隙，故也有腦白質高信號之稱。目前常用Fazekas評分評價WMH的嚴重程度，共分4級，分級越高，病變越嚴重。腦微出血：在SWI上表現為直徑2～5 mm、均質邊界清楚的圓形或卵圓形環繞著腦實質的信號缺失灶，一般不超過10 mm。好發于皮質及皮質下、基底節、丘腦及腦干、小腦，大多數患者可出現在腦內的多個部位[14]。7T場強MRI比3T對血和鐵沉積更為敏感，但也因其“高光溢出效應”而高估CMBs的大小[15]。血管周圍間隙（PVS）：在MRI所有序列上的信號與腦脊液相同，多呈圓形或卵圓形。研究表明無論在老年人、輕度腦卒中患者還是LI患者中，隨年齡增長，擴大的血管周圍間隙數量增加[16]。

6 臨床表現

腦卒中：CSVD所致的腦卒中與大血管所致不同，主要表現為腔隙性綜合征，癥狀及體征一般較輕，短期預后較其他類型腦卒中相對較好，但仍有20%-30%患者在起病數小時或數天內病情進一步加重。且大部分幸存者伴有不同程度的神經功能損傷、認知功能障礙甚至癡呆，預后并不樂觀。

認知功能障礙：多數CSVD患者發病后伴有不同的認知功能障礙。這是由于腦小血管發病后會直接引起血運不足，影響支配的靶器官、靶組織供血，產生相應的臨床癥狀，導致患者出現認知功能障礙。主要表現為注意力、執行功能、信息處理速度、語言功能減退。LI及WMH被認為是最易導致認知功能障礙的血管性因素，LI病灶的部位、數目及體積不同所致的認知功能障礙程度不同。胡明[17]指出，額葉LI與記憶力障礙相關，內囊后腳LI與執行功能相關，丘腦前部LI與遺忘相關，而基底節區與額葉、顳葉有著廣泛且復雜的纖維聯系，受損后即表現出執行、語言等多種損傷。而LI總數及體積同樣是認知功能障礙的獨立預測因素。WMH患者認知功能障礙則以執行力和信息加工速度受損最為明顯。黃斌[18]等對80例CSVD引發腦白質疏松的患者使用MMSE及MocA進行認知功能評估，經分析發現，評分越低，認知功能受損越嚴重。微出血與認知功能損害也存在相關性，武建朝[19]等對120例CSVD患者進行研究發現認知功能損害嚴重的患者，CMBs數目明顯增多。

帕金森樣癥狀：主要癥狀為步態異常，包括步態緩慢、步幅縮小、運動遲緩、平衡障礙。還可表現為鉛管樣肌張力增高，一般無震顫。多數可伴尿失禁。位于腦深部的CMBs與步態障礙有相關性，推測可能是由于CMBs對白質微結構造成損害，從而影響到與步態相關的腦區和環路的正常功能，從而影響步態表現。

7 治 療

二級預防：二級預防以降壓、抗栓、調節血脂為主[20]。降壓建議選用減少血壓變異性的藥物，如鈣離子拮抗劑及腎素血管緊張素系統阻斷劑，前者可減少血壓變異性和抗動脈粥樣硬化，后者則可減少體位變化過程中的血壓變異。SPS3研究顯示，血壓目標值控制在<130 mmHg，腦卒中復發率明顯下降，顱內出血發生率也降低。但在臨床治療中仍需結合患者個體情況酌情選擇降壓藥物。抗血小板治療是改善腦血管循環的主要措施之一。對CSVD導致的急性LI，指南推薦以阿司匹林單藥治療為主，也可單用氯吡格雷或西洛他唑。但并不推薦雙聯抗血小板治療。SPS3研究發現，長期聯合服用阿司匹林和氯吡格雷，與阿司匹林單藥治療相比反而增加了顱內出血發生率。臨床上選用他汀類藥物來改善患者血脂水平，從而改善認知功能障礙。他汀類藥物可增加肝細胞膜上LDL受體的數量和活性，使血漿中大量的LDL被攝取，使血漿中LDL-C下降。此外，他汀類藥物還具有抗血小板、抗炎性反應和增加內皮功能作用。

溶栓治療：CSVD導致的急性缺血性卒中治療原則與其他原因導致的急性卒中相一致，主要是急性期溶栓治療，一般使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。但溶栓后的出血風險需關注。Shoamanesh A等[21]研究顯示，顱內有多發微出血的患者接受靜脈溶栓治療后有發生腦出血的風險。Willer等研究發現伴WMH的急性腦卒中患者靜脈溶栓后出血率明顯升高。但由于溶栓治療的獲益較大，目前并不將嚴重WMH、CMBs視為急性缺血性卒中的溶栓絕對禁忌證。

認知功能障礙治療：CSVD導致的認知功能障礙目前還沒有FDA批準的治療藥物，但研究認為治療阿爾茨海默病或其他類型癡呆的藥物如膽堿酯酶抑制劑可以用于CSVD認知功能障礙的治療。此外，二氫吡啶類鈣離子拮抗劑如尼莫地平具有易通過血-腦屏障，抑制細胞內鈣外流，改善大腦血流量和腦灌注等優點，從而起到改善認知功能的作用。

8 展 望

近年，腦小血管病的發生率日益增高，但至今關于CSVD的早期診斷、預防及治療仍缺乏依據，故針對CSVD的研究仍需要繼續努力。相信未來可以找到特異性高、易于臨床應用的診斷指標、有效預防策略及治療措施，提高老年人的生活質量，減輕社會及家庭負擔。

參考文獻

[1] Pinter D，Enzinger C，Fazekas F.Cerebral small vessel disease，cognitive reserve and cognitive dysfunction[J].JNeurol，2015，262（11）：2411-2419.

[2] 詹 媛，張玉萍，李雷利，等.高同型半胱氨酸血癥與腦血管疾病相關性的研究進展[J].中華臨床醫師雜志，2017，17（3）：506-509.86.

[3] 王 倩.114例腦小血管病臨床影像分析[D].長春：吉林大學，2015.

[4] 陳建媚，張 旭，茅新蕾.腦小血管病患者輕度認知功能障礙與血漿同型半胱氨酸、hs-CRP水平的相關性研究[J].中華全科醫學，2016，14（02）：203-205.

[5] 何 昕，鄧建中，黃曉宇.腦小血管病患者認知損害程度與高同型半胱氨酸及hs-CRP的相關性[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（01）：59-61.

[6] 張慶玲，王 荔.腦小血管病的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2015（6）：785-787.

[7] 姜 磊，程 玲，吳衛平，等.高齡老年男性高血壓患者腔隙性腦梗死與血清水平的相關性研究[J].中國應用生理學雜志，2014，4：357-359.

[8] Ihara M，Yamamoto YEmerging evidence for pathogenesis of sporadic cerebral small vessel disease[J].Stroke，2016，47（2）：554-560.

[9] Pantoni L.Cerebral small vessel disease：from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol，2010，9（7）：689-701.

[10] Nezu T，Hosomi N，Aoki S，et al.Endothelial dysfunction is associated with the severity of cerebral small vessel disease[J].Hypertens Res，2015，38（4）：291-297.

[11] Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease：insights from neurolimaging[J].Lancet Neurol，2013，12：483-497.

[12] Potter GM，Doubal FN，Jackson CA，et al.Counting cavitating lacunes underestimates the burden of lacunar infarction[J].Stroke，2010，41（2）：267-272.

[13] 王 媛，孟 然，宋海慶，吉訓明.腦小血管病的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（03）：326-330.

[14] Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease：insights from neurolimaging[J].Lancet Neurol，2013，12：483-497.

[15] Van Veluw SJ，Jolink WM，Hendrikse J，et al.Cortical microinfarcts on 7T MRI in patients with spontaneous intracerebral hemorwith rhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34：1104-1106.

[16] Potter GM，Doubal FN，Jackson CA，et al.Enlarged perivascular spaces and cerebral small vessel disease[J].Int J Stroke，2015，10：376-381.

[17] 胡 明，肖向建，呂佩源，等.腦小血管病的六大熱點及其研究進展[J].疑難病雜志，2016，15（7）：661-669.

[18] 黃 斌，秦懷洲.腦小血管病引發腦白質疏松與患者認知功能障礙的關系[J].河北醫學，2018，24（01）：174-176.

[19] 武建朝.腦小血管病非癡呆患者腦微出血（CMBs）數量、部位與認知功能損害的相關性分析[J].中國現代醫生，2018，56（04）：

51-53.

[20] 金 花，姜彩霞，劉躍輝，等.腦小血管病診療進展[J].臨床薈萃，2015，30（2）：231-233.

[21] 戚 欣，李小剛.伴腦小血管病的急性卒中患者的溶栓治療[J].西南軍醫，2016，18（5）：475-478.

本文編輯：李 豆