熱療聯合胸腔內順鉑化療治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效分析

石志永　婁廣媛　古翠萍　宋正波　邵嵐　張沂平

[摘要] 目的 觀察熱療聯合胸腔內順鉑化療治療晚期肺腺癌惡性胸腔積液的療效與安全性。 方法 將61例晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者隨機分成兩組，研究組31例給予胸腔積液置管引流后灌注順鉑化療及局部胸腔熱療，對照組30例接受胸腔積液置管引流后單純胸腔內灌注順鉑化療，比較兩組患者的臨床療效及不良反應，并采用KPS評分評價患者的生活質量。 結果 研究組胸腔積液控制客觀有效率明顯高于對照組（87.1% vs 60.0%，P<0.05），生活質量的總改善率亦明顯優于對照組（83.9% vs 56.7%，P<0.05）。兩組毒性反應率比較無統計學差異（P>0.05）。 結論 胸腔熱療聯合胸腔內灌注順鉑化療治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液療效確切，毒副反應輕，能有效改善患者生活質量。

[關鍵詞] 肺腺癌；惡性胸腔積液；胸腔內化療；順鉑；熱療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0060-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of hyperthermia combined with cisplatin for chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion. Methods 61 patients with advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups. 31 patients in the study group were given perfusion of cisplatin for chemotherapy and local pleural hyperthermia after catheterization and drainage of pleural effusion. 30 patients in the control group were given pleural effusion with cisplatin alone after catheterization and drainage of pleural effusion. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups， and KPS scores were used to evaluate the quality of life of patients. Results The objective effective rates of the control of pleural effusion in the study group were significantly higher than those in the control group（87.1% vs 60.0%， P<0.05）. The overall improvement rate of quality of life was also significantly better than the control group（83.9% vs 56.7%， P<0.05）. There was no statistically significant difference in the rate of toxic reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Thoracic hyperthermia combined with intrapleural effusion of cisplatin for chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma complicated with malignant pleural effusion has an exact curative effect， and the toxic reactions are mild， which can effectively improve the quality of life of patients.

[Key words] Lung adenocarcinoma； Malignant pleural effusion； Intrapleural chemotherapy； Cisplatin； Hyperthermia

惡性胸腔積液（MPE）是指胸膜原發或繼發的惡性腫瘤所致的胸膜腔積液。很多惡性腫瘤均可導致MPE的產生。其中肺癌是最常見的腫瘤，約占MPE的1/3[1]。晚期NSCLC患者胸腔積液發生率可達到50%以上，其臨床癥狀嚴重，預后極差[2，3]。胸腔積液需要及早控制，以改善癥狀、提高生活質量、延長生存。胸腔積液的治療目前推薦以胸膜固定術、胸腔持續引流、胸腔內灌注藥物等治療為主[4-7]。研究表明胸腔灌注化療藥物能有效控制胸腔積液產生及相關癥狀，而熱療與胸腔熱灌注化療具有協同作用[8，9]。我科2015年1月～2017年10月共收治肺腺癌合并惡性胸腔積液患者61例，將患者分為對照組及研究組，對照組行單純順鉑胸腔灌注化療，研究組采取胸腔熱療聯合順鉑胸腔灌注化療的方法進行治療，效果確切，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2017年10月我院胸部腫瘤內科收治的初診晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者61例。所有患者均經肺癌病理學和（或）細胞學診斷確診，胸腔積液中發現腫瘤細胞，胸腔彩超檢查判斷胸腔積液為中等量以上（中等量胸腔積液的定義：臥位B超檢查胸腔積液≥3 cm，坐位B超檢查胸腔積液≥4 cm，并伴有胸悶氣短等臨床癥狀），積液量可以影像學評估。卡氏評分≥70分，預計生存期>3個月，無胸腔熱療及胸腔化療禁忌證。按治療不同隨機分為兩組：研究組31例中，男18例，女13例，年齡35～74歲，中位年齡55歲。對照組 30例中，男17例，女13例，年齡37～75歲，中位年齡54歲。兩組在年齡、性別、臨床特征方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。所有患者治療前血常規、肝腎功能及心臟功能均基本正常，自愿接受胸腔局部化療，在接受胸腔化療期間均不接受全身化療。

1.2 治療方法

兩組患者B超定位后行胸腔積液置管引流術，緩慢引流胸腔積液。胸腔積液引流結束后予以生理鹽水30 mL+順鉑40 mg胸腔灌注化療，囑患者變換體位以使化療藥物與胸膜充分接觸。胸腔積液關閉3 d后再次開放引流，如果仍有積液則重復相同劑量順鉑胸腔化療，每周用藥2次，最多順鉑胸腔化療4次；如果B超檢查證實無胸腔積液時拔除導管，并定期復查了解胸腔積液的變化。研究組則在上述治療的基礎上，在胸腔灌注化療60 min內使用NRL-002型內生場熱療系統（吉林省邁達科技有限公司生產）行胸腔深部熱療，持續時間約為40 min，熱療中全程給予心電監測。兩組所有患者胸腔灌注前30 min予以昂丹司瓊8 mg注射防止胃腸道反應，患者常規復查血常規及肝腎功能。

1.3 觀察指標

①治療后1個月內根據胸腔B超或胸部CT等影像學檢查進行療效評價，評價參考標準為WHO滲出液評價標準。完全緩解（CR）：胸腔積液消失維持4周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少超過50%維持4周以上；穩定（SD）：胸腔積液無明顯變化，或減少不超過50%，或增加不超過25%；進展（PD）：胸腔積液增加超過25%。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。②生活質量按Karnofsky評分標準在治療后4周評定，減少大于10分為生活質量降低；增加或減少小于10分為生活質量穩定；KPS評分增加大于10分為生活質量改善；KPS提高20分及以上為生活質量顯著改善。總改善率=顯著改善率+改善率。③毒副反應根據美國國立癌癥研究院制定的常見不良反應事件評價標準（CTCAE V4.0）進行評價。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后療效比較

研究組ORR（87.1%）明顯高于對照組（60.0%），并有顯著性差異（χ2=5.785，P=0.016），提示局部熱療聯合順鉑胸腔灌注化療能明顯提高胸腔積液的控制療效。見表1。

2.2 兩組治療前后生活質量比較

研究組總改善率（83.9%）明顯高于對照組（56.7%）（χ2=5.424，P=0.020），提示局部熱療聯合順鉑胸腔灌注化療能明顯提高患者生活質量。見表2。

2.3 兩組治療后毒副作用比較

患者均順利完成治療。兩組患者中所出現不良反應均為I級，經對癥處理后好轉；兩組均未出現肝腎功能損害。研究組的不良反應較對照組無明顯增加（P>0.05）。見表3。

3討論

肺癌是目前我國發病和死亡率最高的惡性腫瘤[10]，晚期初診NSCLC患者中約10%存在惡性胸腔積液，復治患者中發生比例更高[11]，惡性胸腔積液不僅影響患者的呼吸及循環功能，同時影響抗腫瘤治療的進行和效果[12]。目前以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案是治療晚期肺癌的有效手段之一[13]。

惡性胸腹腔積液的形成機制比較復雜，主要是由于腫瘤細胞分泌物作用于毛細血管導致滲出增加，或者腫瘤直接侵犯胸膜導致體液滲出，以及腫瘤壓迫使血管、淋巴管回流受阻等原因[14]。通過全身化療控制效果往往不理想。采用胸腔灌注化療藥物治療MPE，可增加局部藥物濃度促進藥物局部吸收，不良反應也比全身化療輕，現已成為臨床治療MPE的最常用方法。順鉑由于具有分子量大、滲透力及水溶性強的特點，是胸腔內灌注化療常用藥物之一，其主要機制主要與直接接觸殺滅腫瘤細胞及促進臟壁層胸膜粘連有關[15]。

1985年熱療被美國FDA 認證為繼手術、放療、化療、生物治療之后的第5大腫瘤治療手段，其利用熱作用及其繼發效應來殺滅腫瘤細胞，主要機制與直接作用于腫瘤細胞、抑制新生血管形成、誘導腫瘤細胞凋亡以及增敏熱灌注化療有關[16-18]。近年來，熱療用于胸腔積液控制的臨床應用已得到認可。研究表明，采用胸腔灌注化療聯合熱療，效果確切，毒副反應輕，且能提高患者生存質量。時紅萍等[8]對19個隨機對照試驗共1134 例惡性胸腔積液患者進行薈萃分析，評價熱療聯合胸腔灌注化療（觀察組）與單純胸腔灌注化療（對照組）治療惡性胸腔積液的臨床療效和安全性，結果表明，觀察組的有效率（OR=3.82，P<0.00001）和生活質量改善率（OR=3.34，P<0.00001）均高于對照組；在安全性方面，兩組在胃腸道反應、骨髓抑制及胸痛發生率方面的差異無統計學意義（P>0.05）。

本次研究中，采用胸腔熱療聯合順鉑胸腔灌注化療治療肺腺癌晚期合并惡性胸腔積液患者，結果表明，加用熱療的研究組對惡性胸腔積液控制客觀緩解率為87.1%，明顯高于單用藥物灌注化療的對照組60.0%，說明順鉑胸腔化療與胸腔熱療兩者療效可能相互疊加，具有協同作用，顯示出比單一治療方案更優的抗腫瘤作用。生活質量與胸腔積液的控制密切相關，胸水控制意味癥狀好轉，順鉑聯合熱療能明顯改善患者的生活質量，兩組有明顯的差異。這與相關研究結果相近[9，19]。熱療與胸腔灌注化療聯合治療胸腔積液主要原理為：化療藥物在胸腔內濃度較高，聯合熱療后有更多藥代動力學優勢，明顯提高化療對腫瘤的殺傷作用；胸腔熱療可加快組織血液循環，改善局部血液供應，增強免疫細胞免疫能力，促進惡性胸腔積液的吸收；胸腔熱療能破壞腫瘤細胞膜的穩定性而利于化療藥物的滲透和吸收；另外，由于乏氧細胞對化療及熱療敏感性不同，熱療聯合局部化療可以優勢互補、互相增敏[20，21]。本研究中兩組患者治療后出現的主要毒副反應包括骨髓抑制、消化道反應、胸痛、發熱等，發生率較低，且均為Ⅰ級，毒性較低，經對癥治療均得到有效緩解，兩組之間無明顯差異。

綜上所述，對于晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，胸腔熱療聯合胸腔灌注化療這種聯合治療模式具有較好的療效和安全性，明顯改善患者的生活質量，不良反應輕，值得在臨床上推廣應用。但尚需關注更多主要結局指標、開展大樣本的隨機對照試驗進一步論證[22]。

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（收稿日期：2018-02-06）