常規超聲及超聲新技術對甲狀腺結節診斷價值的Meta分析

何曉娜　尹路路　張小鵬王斌儒　劉海鵬　陳曉

[摘要] 目的 采用Meta分析評價常規超聲、彈性成像和超聲造影對甲狀腺結節良惡性的診斷價值。 方法 對PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網（CNKI）、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫進行中、英文文獻檢索，檢索時間為1990年1月～2017年12月。嚴格按照納入及排除標準對文獻進行篩選，并根據診斷性試驗質量評價QUADAS量表對所納入文獻進行質量評分。運用Meta-Disc 1.4軟件分析所納入文獻中不同診斷方法的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比（DOR）及繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC），計算曲線下面積。 結果 共納入17篇文獻，三種診斷方法研究的甲狀腺結節共2174個。常規超聲診斷的合并敏感度為0.59[95%CI（0.55～0.62）]，合并特異度為0.77[95%CI（0.74～0.79）]，合并陽性似然比為2.33[95%CI（1.87～2.89）]，合并陰性似然比為0.53[95%CI（0.43～0.65）]，合并診斷比值比為4.70[95%CI（3.18～6.95）]，SROC曲線下面積0.7459。彈性成像診斷的合并敏感度為0.84[95%CI（0.82～0.87）]，合并特異性為0.86[95%CI（0.84～0.88）]，合并陽性似然比為5.37[95%CI（0.16～9.12）]，合并陰性似然比為0.20[95%CI（0.16～0.24）]，合并診斷比值比為30.96[95%CI（19.87～48.26）]，SROC曲線下面積0.9148。超聲造影診斷的合并敏感度為0.85[95%CI（0.83～0.88）]，合并特異性為0.87[95%CI（0.85～0.89）]，合并陽性似然比為6.01[95%CI（4.30～8.41）]，合并陰性似然比為0.20[95%CI（0.15～0.26）]，合并診斷比值比為32.82[95%CI（18.83～57.21）]，SROC曲線下面積0.9070。 結論 彈性成像和超聲造影鑒別甲狀腺結節良惡性的準確性比較高，而常規超聲鑒別結節良惡性準確性一般。但三者對甲狀腺結節的診斷都具有重要的意義。常規超聲仍然是檢測甲狀腺結節和描述結節特征最理想的成像方式。彈性成像和超聲造影判斷甲狀腺結節性質的價值較高，可以作為常規超聲的補充診斷手段。

[關鍵詞] 甲狀腺結節；常規超聲；彈性成像；超聲造影；Meta分析

[中圖分類號] R445.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0090-06

[Abstract] Objective To evaluate the clinical value of conventional ultrasound， elastography and contrast-enhanced ultrasound in diagnosis of benign and malignant thyroid nodules with Meta analysis. Methods From Janurary 1990 to December 2017， PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， VIP， CBM and Wanfang data were searched to include literatures， according to the inclusion and exclusion criteria of diagnostic research. QUADAS scale was used to evaluate the quality of the literature included. And Meta-Disc 1.4 software was used to merge sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio， diagnostic odds ratio and draw the summary receiver operating characteristic （SROC curve）， and calculate the area under the curve. Results A total of 2174 nodules of 17 literatures studied by 3 diagnostic methods. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of the conventional ultrasound were 0.59 [95%CI （0.55-0.62）]， 0.77 [95%CI （0.74-0.79）]， 2.33 [95%CI （1.87-2.89）]， 0.53 [95%CI （0.43-0.65）]， 4.70 [95%CI （3.18-6.95）]， 0.7459， respectively. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of elastography were 0.84 [95%CI （0.82-0.87）]， 0.86 [95%CI （0.84-0.88）]， 5.37 [95%CI （0.16-9.12）]， 0.20 [95%CI （0.16-0.24）]， 30.96 [95%CI （19.87-48.26）]， 0.9148， respectively. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of contrast-enhanced ultrasound were 0.85 [95%CI （0.83-0.88）]， 0.87 [95%CI （0.85-0.89）]， 6.01 [95%CI （4.30-8.14）]， 0.20 [95%CI （0.15-0.26）]， 32.82 [95%CI （18.83-57.21）]， 0.9070， respectively. Conclusion The accuracy of elastography and contrast-enhanced ultrasonography in distinguishing benign from malignant thyroid nodules is relatively high， while the accuracy of benign and malignant nodules in conventional ultrasound is generally acceptable. However， all three have important implications for the diagnosis of thyroid nodules. Conventional ultrasound remains the most ideal imaging modality for detecting thyroid nodules and describing nodular features. Elastography and contrast-enhanced ultrasonography are valuable in determining the nature of thyroid nodules and can be used as a supplemental diagnostic tool for routine ultrasound.

[Key words] Thyroid nodules； Conventional ultrasound； Elastography； Contrast-enhanced ultrasonography； Meta analysis

甲狀腺結節是常見的臨床問題，觸診可發現4%～7%的結節[1]，隨著高頻超聲的廣泛應用，甲狀腺結節的患病率已上升至67%[2]，大多數結節是良性的，惡性結節不到10%[3]。超聲檢查是一種簡單、無創、無放射性、高重復性的成像技術。這些優點使超聲檢查成為術前評估甲狀腺結節患者的首選影像學檢查[4-5]。近年來，超聲彈性成像和超聲造影兩種相對較新的超聲技術也被用于鑒別甲狀腺結節的良惡性。彈性成像技術由Ophir等[6]于1991年首先提出，是一種比較敏感和準確的評估組織硬度的技術，大量研究認為甲狀腺惡性結節比良性結節堅硬，而良性結節又比甲狀腺正常組織堅硬。超聲造影是一種通過靜脈注射造影劑實時觀察病灶狀態和鄰近組織血流灌注[7]的技術。本研究通過Meta分析的方法，從循證醫學的角度對常規超聲、彈性成像和超聲造影診斷甲狀腺結節良惡性的準確性進行評估及分析。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

對PubMed、Cochrane Library、EMBASE、CNKI、CBM、維普數據庫、萬方數據庫進行檢索，檢索語種為中文和英文，檢索時限為1990年1月～2017年12月，英文檢索詞：thyroid nodule、conventional ultrasound、elastography、contrast-enhanced ultrasound；中文檢索詞：甲狀腺結節、常規超聲、超聲彈性成像、超聲造影。檢索采用主題詞與自由詞相結合。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①所有連續系列患者和所有有關甲狀腺結節的常規超聲、彈性成像及超聲造影的診斷性試驗（納入研究的設計類型不限）；②納入研究地域不限，各項研究樣本量≥35，發表語言為中文或英文；③常規超聲、彈性成像及超聲造影為同一組病例；④各項研究均能直接或間接地獲得真陽性、假陽性、假陰性、真陰性值等原始數據；⑤甲狀腺結節性質在行各項輔助檢查前均不明確，但最后都有術后病理檢查作為金標準。

排除標準：①會議、講座、綜述、評論、文摘等二手資料及個案報道類文獻；②診斷標準不明確或者未描述；③不同期刊重復發表；④數據不全。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

兩名評價者獨立閱讀所有文獻，如意見不一致可討論解決或者請第三位評價者決定。提取的資料主要包括研究的作者、性別、年齡、所在國家、發表期刊名稱、發表年限、發表類型、診斷試驗的真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）例數的四格表數據。本研究采用診斷性試驗質量評價QUADAS量表對所納入文獻的質量進行評分，涵蓋了疾病譜、金標準、疾病進展偏倚、評價偏倚、臨床評價偏倚、合并偏倚、試驗的實施、病例退出以及不確定結果等14個條目，每一個條目以“是”（1分）、“否”（-1分）、“不清楚”（0分）評價。

1.4 統計學方法

1.4.1 異質性檢驗 P > 0.1或者I2 < 25%提示異質性較小，25%≤I2≤50%提示異質性中等，P < 0.05或者I2 > 50%則提示異質性較高。異質性高采用隨機效應模型，異質性小采用固定效應模型。

1.4.2 統計軟件 采用Meta-Disc 1.4版本對數據進行統計學分析，分別計算常規超聲、彈性成像及超聲造影靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比的合并效應量，并繪制受試者工作特征曲線（SROC）評估診斷效果，曲線下面積（AUC）越大表明該診斷方法準確率越高。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索后共檢索出371篇文獻，根據納入及排除標準進行篩選，其中重復文獻112篇，閱讀標題及摘要排除185篇，初步篩選出的74篇，通過閱讀全文后最終納入17篇[7-23]。見圖1。

2.2 納入研究基本特征

最終納入17篇文獻，其中中文文獻13篇，英文文獻4篇，包含回顧性研究13篇，前瞻性研究4篇，納入研究的結節共2174個，其中良性結節1294個，惡行結節880個。

2.3 納入研究質量評價

采用QUADAS量表進行對最終所納入的17篇文獻質量評分，其中評分≥11分14篇，<11分3篇。見表1。

2.4 異質性檢驗

常規超聲的異質性檢驗結果：合并敏感度P = 0.0000，I2 = 83.0%存在異質性，合并特異性P = 0.0000，I2 = 74.1%存在異質性，OR值P = 0.0000，I2 = 70.9%存在異質性；彈性成像的異質性檢驗結果：合并敏感度P = 0.2578，I2 = 16.7%存在異質性，合并特異性P = 0.0000，I2 = 81.4%存在異質性，OR值P = 0.0003，I2 = 62.7%存在異質性；超聲造影的異質性檢驗結果：合并敏感度P = 0.0245，I2 = 44.7%存在異質性，合并特異性P = 0.0000，I2 = 74.1%存在異質性，OR值P = 0.0000，I2 = 76.6%存在異質性。由于三種診斷方法均存在較高的異質性，故采用隨機效應模型匯總分析。

2.5 Meta分析結果

對所有納入研究的常規超聲、彈性成像及超聲造影的效應量進行統計學分析，三種診斷方法的合并敏感度、特異度森林圖見圖2～4，合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比見表2。常規超聲、彈性成像和超聲造影合并敏感度分別為0.59[95%CI（0.55～0.62）]、0.84[95%CI（0.82～0.87）]、0.85[95%CI（0.83～0.88）]，合并特異度分別為0.77[95%CI（0.74～0.79）]、0.86[95%CI（0.84～0.88）]、0.87[95%CI（0.85～0.89）]，合并陽性似然比分別為2.33[95%CI（1.87～2.89）]、5.37[95%CI（0.16～9.12）]、6.01[95%CI（4.30～8.41）]，合并陰性似然比分別為0.53[95%CI（0.43～0.65）]、0.20[95%CI（0.16～0.24）]、0.20[95%CI（0.15～0.26）]，合并診斷比值比分別為4.70[95%CI（3.18～6.95）]、30.96[95%CI（19.87～48.26）]、32.82[95%CI（18.83～57.21）]。

常規超聲、彈性成像和超聲造影的SROC曲線下面積分別為0.7459、0.9148、0.907。彈性成像和超聲造影的SROC曲線下面積相當，彈性成像SROC曲線下面積略大于超聲造影，但二者均明顯大于常規超聲，說明彈性成像和超聲造影鑒別甲狀腺結節良惡性的準確性比較高，而常規超聲鑒別結節良惡性準確性一般。見圖5。

2.6 敏感性分析

逐一剔除所納入研究后重新進行Meta分析，結果表明合并效應量和異質性檢驗未見明顯改變，說明納入的研究穩定可信。

3 討論

本研究是一篇總共納入17篇關于常規超聲、彈性成像及超聲造影鑒別甲狀腺結節良惡性的Meta分析，分析結果存在異質性是難以避免的，而且異質性較高，因此數據分析時應用了隨機效應模型。本研究造成異質性的原因可能是各研究設計不同、納入結節的大小不同、結節功能性不同、研究對象基本情況不同和各研究診斷方法實施的醫師經驗水平的差異等。

Meta分析數據顯示：常規超聲鑒別甲狀腺結節良惡性的敏感性和特異性都不高。惡性結節超聲聲像圖一般具有以下特征：形狀不規則、邊界欠清晰、實性結節、縱橫比>1、低或者極低回聲、微鈣化、無或不完整聲暈、后方回聲衰減。但是目前大量研究結果表明，沒有獨立的超聲特征能夠預測甲狀腺結節中的惡性腫瘤，但是微鈣化、縱橫比>1、邊界不規則、中心血管化及缺乏彈性提示惡性結節的可能性更大[24]。彈性成像和超聲造影的敏感性和特異性相當，說明二者對甲狀腺結節的診斷價值相當。但是超聲造影受操作者經驗水平和造影劑類型影響較大，而彈性成像則不受操作者經驗水平影響、可重復性好[25]。SROC曲線下面積越接近1，說明該診斷方法的準確性越高，本研究彈性成像和超聲造影SROC曲線下面積相當且更接近于1，且明顯大于常規超聲，說明彈性成像和超聲造影診斷準確率明顯更高。超聲造影是一種在低機械指數下通過靜脈注射超聲造影劑的技術，能夠實時觀察病灶的狀態和鄰近組織的血流灌注[7]；是一種很有前途的鑒別甲狀腺結節良惡性的診斷技術。最近一項前瞻性研究表明實時彈性成像可提高甲狀腺惡性結節的超聲敏感性，統計分析得出實時彈性成像與超聲參數的組合可將惡性結節的敏感度提高到97%[26]。

本研究的缺陷：①未納入除英文和中文以外文獻，納入文獻不夠全，可產生偏倚；②納入的各研究所納入的結節年齡性別構成、結節大小構成不同；③部分文獻樣本量不足；④診斷試驗的操作者熟練程度及經驗水平也會對結果造成一定的影響。

綜上所述，常規超聲、彈性成像和超聲造影各有優缺點，但超聲仍然是檢測甲狀腺結節和描述結節特征最理想的成像方式。彈性成像和超聲造影判斷甲狀腺結節性質的價值較高，可以作為常規超聲的補充診斷手段。而且三種診斷方法聯合應用將大大提高診斷的準確率。無論如何，未來還需要更多的研究來標準化彈性成像和超聲造影并明確其價值。

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（收稿日期：2018-04-03 本文編輯：蘇 暢）