我國藥品生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應收集現(xiàn)狀及其思考

劉衛(wèi)延

摘要：我國的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》雖然明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)應主動收集和上報個例藥品不良反應，但目前我國來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的個例藥品不良反應報告數(shù)量偏低，這與“藥品不良反應事件”相關概念不明確;相關法規(guī)對藥品生產(chǎn)企業(yè)具體工作內容規(guī)定的不夠細化，可執(zhí)行性差;藥品生產(chǎn)企業(yè)主動上報意識不強等因素有關。本文針對我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在個例藥品不良反應信息收集和報告中存在的不足，借鑒國外已有的藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應報告和監(jiān)測指南，探討解決對策。

關鍵詞：藥品生產(chǎn)企業(yè);個例藥品不良反應;收集現(xiàn)狀;思考

前言

分析我國藥品生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應監(jiān)測能力不足、上報意識不強等現(xiàn)狀，借鑒美國、歐盟藥品生產(chǎn)企業(yè)收集個例藥品不良反應方法和經(jīng)驗，探討既符合我國法律法規(guī)要求，又適應國內藥品生產(chǎn)企業(yè)實際情況，能夠切實可行的提高生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應收集水平的對策。

1我國藥品生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應收集現(xiàn)狀

藥品生產(chǎn)企業(yè)主體責任未得到充分的落實，不良反應監(jiān)測能力不足是目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的基本現(xiàn)狀，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的“國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2016年）”，全國共收到藥品不良反應/事件報告143萬份，來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告僅占總體報告數(shù)的1.4%，可見生產(chǎn)企業(yè)基本未主動收集監(jiān)測數(shù)據(jù)^[1]。我們目前使用的報告表為“藥品不良反應/事件報告表”這意味著不僅要上報藥品不良反應，還應包括藥品不良事件，但目前《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》僅對“藥品不良反應”的概念進行了說明，而沒有“藥品不良事件”的定義，導致藥品生產(chǎn)企業(yè)認為只有判定為藥品不良反應的才進行報告，是導致漏報的原因之一。

2我國藥品生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應的幾點思考

2.1完善《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》相關內容

對比美國和歐盟的指南要求，都對不良事件進行了說明，并要求企業(yè)上報，如FDA的《人用藥品和生物制品（含疫苗）企業(yè)上市后安全性報告指南》提到“不良事件是指與在人體使用人用藥品或生物制品相關的任何不良事件，不論申請人是否將其視為與產(chǎn)品相關。”EMA的《藥物警戒管理規(guī)范（GVP）指南》中要求“按照ICH-E2A指南，不良反應的定義表明在可疑藥品和不良事件之間至少有存在因果關系的合理可能性。相對于不良事件，不良反應的特征在于藥品和所出現(xiàn)的反應之間疑似存在因果關系。出于監(jiān)管報告的目的，如在ICH-E2D指南中詳細說明的一樣，對于自發(fā)報告的事件，即使因果關系不明確或未說明，也滿足不良反應的定義^[2]。因此，由專業(yè)醫(yī)護人員、患者或消費者提交的所有自發(fā)報告，都被視為疑似不良反應，因為他們傳達了主要來源的懷疑，除非報告者特別指出，他們相信事件之間沒有關聯(lián)關系，或者相信可以排除因果關系。”

2.2規(guī)定藥品制造商的強制性報告義務，優(yōu)化信息采集模式

當藥物不良反應事件發(fā)生后，歐盟主要通過法律規(guī)定藥品制造商關于藥品不良反應的強制性報告義務來采集相關信息。嗎丁啉事件就充分發(fā)揮了歐盟藥品不良反應強制性報告義務制度的功效。首先，嗎丁啉事件發(fā)生后，各類參與主體都必須履行報告義務，上報不良反應事件和信息^[3]。例如，患者有義務向醫(yī)生反饋其服用嗎丁啉后的身體不良反應狀況，而基層的職業(yè)醫(yī)療機構和醫(yī)護人員也必須及時上報嗎丁啉不良反應的個案。其次，歐盟藥物安全風險評估委員會（PRAC）要求所有已經(jīng)獲準嗎丁啉制造和銷售的藥品企業(yè)必須提交藥物風險控制計劃，要求藥品制造和銷售企業(yè)必須搜集和上報因嗎丁啉致心臟病突發(fā)事件的信息，并對重點監(jiān)控個案事件進行匯總，上報前期嗎丁啉不良反應研究的醫(yī)學文獻檢索結果。最后，有關嗎丁啉事件的最終推薦意見必須基于上報和采集的數(shù)據(jù)信息做出，包括臨床和非臨床試驗數(shù)據(jù)、已發(fā)布或未發(fā)布的心臟測試研究結果、心臟紊亂疾病的個案報告等。正是由于這些信息的全面、及時、準確地采集，有力保障了有關嗎丁啉藥物使用推薦意見的客觀性和權威性。

2.3制定生產(chǎn)企業(yè)不良反應報告和監(jiān)測指南性文件

指南性文件是上市后監(jiān)測體系不可或缺的必要補充。我國應起草相關的指南和規(guī)范，指導生產(chǎn)企業(yè)開展個例藥品不良反應收集和報告工作。指南中應明確個例藥品不良反應收集途徑，如最常見的通過銷售人員拜訪醫(yī)生和患者收集，通過文獻研究，上市后研究（如IV期臨床試驗、觀察性流行病學研究、藥品重點監(jiān)測、患者支持項目、市場調研、患者教育活動等），熱線電話，利用企業(yè)網(wǎng)站、企業(yè)公眾微信賬號、微博、論壇、病例分享會等方式進行收集，并對每種收集途徑進行具體的規(guī)定和說明，如《藥物警戒管理規(guī)范（GVP）指南》的附錄2“關于科學和醫(yī)學文獻監(jiān)測的詳細指南”對何時開始和停止在科學和醫(yī)學文獻中進行檢索，在哪里檢索，查準率和查全率，檢索詞術語的選擇都進行了說明。此外制定的指南還應對個例報告的確認過程，隨訪和調查方法、數(shù)據(jù)的管理和保存等《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中提出但并未進行詳細規(guī)定的內容進行闡述，以促進《辦法》相關要求科學、準確、規(guī)范、有效的落實。

2.4嚴格完善的藥品不良反應安全評估制度

歐洲藥品管理局藥物警戒工作組對嗎丁啉展開了嚴格的藥品安全評估程序。首先，工作組對嗎丁啉藥品不良反應的評估對象進行嚴格篩選。接受嗎丁啉用藥試驗的對象必須是健康且沒有嚴重生理疾病，不吸煙的志愿者，年齡在18歲到55歲之間，體重不低于50公斤，血壓和心率符合要求等。其次，評估專家組本身必須保持中立性，藥品安全評估和研究結果審核必須由多國醫(yī)學專家構成的專家組開展，且各位專家均具有良好的醫(yī)務道德并符合歐盟法律規(guī)定的醫(yī)生執(zhí)業(yè)資格條件。在評估開始之前，專家們都必須遞交個人聲明承諾客觀公正地進行評估^[4]。最后，由于早期的研究結論認為嗎丁啉一定程度上仍然具備有益的藥物功效，為了準確認定其藥性，評估要求進一步測試不同用量下的心臟心率數(shù)據(jù)，并對嗎丁啉不同用量給心臟帶來的不同影響作出詳盡而客觀的數(shù)據(jù)分析和臨床測試。由于歐盟立法明確規(guī)定了歐盟及其成員國政府財政必須對藥品安全評估活動進行必要的資金支持，使整個嗎丁啉藥品安全評估工作得以順利開展。除此之外，藥物警戒工作組和評估專家組相關嗎丁啉不良反應的評估方案設計、評估數(shù)據(jù)來源、評估時效以及評估結果以及藥企資格、藥企結合應用等環(huán)節(jié)都是值得借鑒的。2014年5月15日《歐洲議會和理事會關于歐盟藥監(jiān)局人用藥物警戒活動執(zhí)行費用的指令》明確規(guī)定，歐盟藥監(jiān)局必須保證各類藥品的評估和監(jiān)測工作具有必要的經(jīng)費，這種立法規(guī)定評估經(jīng)費標準和使用要求的做法也值得我國立法借鑒。

總結

在藥品消費日益普及的今天，藥品不良反應事件頻繁發(fā)生。隨著科學技術的迅猛發(fā)展和國際藥品消費者保護統(tǒng)一化運動持續(xù)深入，各國政府逐漸認識到科學合理的藥品不良反應監(jiān)管法律對公眾健康安全的重要性。正如美國學者龐德指出，在一般安全中存在著一種社會利益，其中就包含對公共衛(wèi)生安全的安排，它必須得到法律制度的承認和保護。

參考文獻

[1]高香奇.對海南省藥品不良反應檢測工作現(xiàn)狀的分析[J].當代醫(yī)藥論叢，2018，16（17）：118-120.

[2]何卉，朱民田.我國藥品不良反應監(jiān)測工作進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2018，20（06）：142-145.

[3]龔立雄，王長之，陳超，楊悅，陳健剛，郭慧，馬雪皎，劉超.河南省藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應監(jiān)測品種風險分級與風險管理研究[J].中國藥物警戒，2018，15（03）：169-175+180.

[4]高博，劉彬，孫小馨，馬麗佳，阮征，楊娟，牛華英.部分藥品企業(yè)受理消費者不良反應報告情況調查[J].中國藥事，2018，32（02）：295-298.