多索茶堿的研究進展

毛明清 房麗 娜加慧等

[摘要] 多索茶堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，其作為一種新的支氣管擴張藥，在治療慢性阻塞性肺疾病和哮喘方面具有良好的藥理學作用和臨床效果。與傳統的茶堿相比，多索茶堿具有不拮抗鈣通道受體，也不影響鈣內流，且對腺苷A1和A2受體親和力很弱等特點，因而其不影響心率和節律、睡眠節律、中樞神經系統（CNS）的功能以及胃分泌，且具有良好的安全性和耐受性。本文綜述了多索茶堿的研究進展，以期為廣大醫務工作者提供參考。

[關鍵詞] 多索茶堿;慢性阻塞性肺疾病;哮喘;茶堿

[中圖分類號] R96? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（a）-0068-05

[Abstract] Doxofylline is a methylxanthine derivative that acts as a new bronchodilator with good pharmacological effects and clinical efficacy in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Compared with traditional theophylline， doxofylline has the characteristics of not antagonizing calcium channel receptors， nor affecting calcium influx， and has a weak affinity for adenosine A1 and A2 receptors， so it does not affect heart rate and rhythm， sleep rhythm， central nervous system （CNS） function and gastric secretion， and has good safety and tolerance. This article reviews the research progress of doxofylline in order to provide reference for the majority of medical workers.

[Key words] Doxofylline; Chronic obstructive pulmonary disease; Asthma; Theophylline

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的、可預防、可治療的由氣道和/或肺泡異常導致的疾病，其特征是持續的呼吸癥狀和氣道限制。大量暴露于有毒顆粒或氣體是造成COPD的主要原因[1]。目前，中國COPD患者現已將近1億人，COPD現居全球死亡原因的第4位[2-3]。2015年調查[4]顯示，全球因COPD死亡的人數達3200萬，且死亡率在不斷增加[5]。哮喘是一種異質性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征，喘息、氣短、胸悶和咳嗽等是根據呼吸癥狀的演變所定義，這些癥狀隨著時間和程度的變化而有所不同，并伴隨著呼出性氣流受限[6]。僅2015年全球就有0.40萬人死于哮喘，哮喘已成為全球最流行的慢性呼吸系統疾病[4]。研究[7-8]發現，包括COPD和哮喘在內的慢性疾病，已對全球經濟造成重大負擔。

支氣管擴張劑可以緩解支氣管肌肉痙攣，達到擴張支氣管、緩解氣道限制的作用，適用于COPD和哮喘等呼吸系統疾病的對癥治療。現有的支氣管擴張劑主要包括β2受體激動劑、甲基黃嘌呤和抗膽堿能藥等3大類。其中，甲基黃嘌呤類如茶堿具有惡心、失眠、震顫、胃食管反流、心律失常和驚厥等副作用[9]，被認為是二線治療藥物。多索茶堿是新一代黃嘌呤衍生物，因其第7位具有二氧戊環亞甲基基團，故其具有比茶堿更優的藥理學特征。

1 藥理學概況

1.1 支氣管擴張的作用機制

1.1.1 磷酸二酯酶抑制作用? 茶堿擴張支氣管作用的分子機制尚不完全清楚。目前，相關研究[9]提出了幾種機制，包括磷酸二酯酶（PDE）的非選擇性抑制、腺苷受體拮抗作用、磷酸肌醇3-激酶抑制和增加某些組蛋白脫乙酰酶的活性。

茶堿作為非選擇性PDE抑制劑，主要抑制水解環腺苷酸（cAMP）的PDE3和PDE4，從而使細胞內cAMP和環磷酸鳥苷（cGMP）水平升高，cAMP和cGMP再分別激活蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG），從而達到舒張支氣管平滑肌的作用。cAMP和cGMP存在于白細胞、氣道和血管平滑肌、血管內皮和腦等許多細胞類型和組織。PDE4通過調節cAMP水平，從而調節單核細胞、T細胞和嗜中性粒細胞的促炎作用，使氣道和血管平滑肌收縮以及調節腺苷酸環化酶連接的G蛋白偶聯受體（GPCRs）介導的神經遞質信號傳導。Mata等[10]報道，抑制PDE4活性現象在COPD和哮喘中異常增加，其可通過降低參與黏蛋白分泌主要基因的轉錄活性，從而在改善表征COPD和哮喘的關鍵病理特征（黏液分泌過多）中起關鍵作用。多索茶堿與茶堿均具有PDE抑制活性，并且其可增加cAMP水平，故可用于治療COPD和哮喘[11-12]。

腺苷能使氣道肥大細胞釋放組胺和白三烯，引起氣道收縮。治療濃度的茶堿為腺苷受體阻斷劑，可預防腺苷所致哮喘患者的氣道收縮[9]，但由于茶堿阻斷腺苷受體A1和A2，可導致心律失常等;多索茶堿對心臟沒有顯著作用，不增加心肌耗氧量，這對COPD患者特別重要[13]。這可能與多索茶堿對腺苷A1和A2受體親和力較低，對其僅有弱拮抗作用有關[14]。此外，茶堿還可誘導組蛋白脫乙酰酶活性，從而降低炎癥基因表達[13]。然而，Van等[15]發現，治療濃度的多索茶堿不直接抑制任何已知的組蛋白去乙酰化酶、PDE酶亞型，或作為任何已知腺苷受體的拮抗劑。

1.1.2 降低鈣激活鉀通道的開放概率? 茶堿可通過抑制細胞外Ca2+內流和細胞內Ca2+釋放或影響磷脂酰肌醇代謝松弛氣道平滑肌。治療濃度的茶堿可抑制肥大細胞釋放炎癥介質，從而起到抗炎作用。肥大細胞募集和活化對炎癥和纖維化的發生和進展至關重要，而鈣激活鉀通道（KCa）可促進哮喘氣道平滑肌中肥大細胞的浸潤[16]。與茶堿相比，多索茶堿可通過縮短開放時間和延長關閉時間來更好地降低通道的開放概率[17]。

1.2 支氣管抗炎的作用機制

多索茶堿可抵抗由血小板活化因子acether引起的支氣管收縮，抑制繼發產生血栓素A2活性及向循環中釋放;此外，它還可抑制PAF誘導的胸膜炎及滲出，抑制白三烯C4生成，提示其對由介質誘導的呼吸系統損傷具有預防作用[18]。多索茶堿還可抑制細菌脂多糖誘導的嗜中性粒細胞浸潤到小鼠肺中，提示其可以抑制白細胞遷移[19]。此外，其還可對炎性改變產生有利影響，并可改變呼吸道黏膜細胞的增殖能力[20]。然而，Patel等[21]報道，多索茶堿與茶堿不同的是，其不會抑制ASM細胞中腫瘤壞死因子（TNF）誘導的白細胞介素-8（IL-8）的分泌，并認為其沒有抗炎作用。

1.3 改善心血管耐受性的作用機制

Franzone等[22]發現，多索茶堿在抑制腺苷誘導的氣管平滑肌松弛和腺苷誘導的離體豚鼠心房的負性肌力作用方面的半數效應濃度（EC50）值分別比氨茶堿高15倍和10倍，且20 mg/kg口服多索茶堿具有輕微的利尿作用，但不增加鈉排泄，而氨茶堿產生尿量和尿鈉排泄呈劑量依賴性增加。此外，氨茶堿可增加小鼠自發活動，但多索茶堿對此無影響。在體外，多索茶堿不會在無Ca2+環境中引起耳動脈收縮;在體內，也不會誘導兔洗滌血小板鈣濃度降低，但茶堿則顯示相反的結果[23]。此外，多索茶堿不拮抗鈣拮抗劑的受體，且不影響鈣內流。多索茶堿不能引起正性肌力增加可能與其無法誘導細胞內儲存鈣有關。

2 療效和安全性

研究[24]發現，布地奈德聯合多索茶堿有治療效果，且不會對患者的耐受性產生不利影響。多索茶堿還可用于對類固醇耐藥的嚴重哮喘患者的治療，可以不增加激素劑量，從聯合治療中獲得較大益處[25]。一項346例慢性支氣管哮喘患者的臨床試驗[26]表明，多索茶堿以及茶堿較安慰劑有明顯的臨床療效，400 mg/次、3次/d治療劑量的多索茶堿不僅可以有效緩解氣道阻塞，而且較250 mg、3次/d治療劑量的茶堿有更好的安全性以及風險收益比。多索茶堿、茶堿均可改善穩定期哮喘患者肺功能和癥狀，但多索茶堿有更好的安全性[27]。多索茶堿在改善肺功能及臨床癥狀，降低不良反應發生率和減少緊急支氣管擴張劑使用量方面比茶堿的效果更顯著[28]。與茶堿比較，常用劑量的多索茶堿治療輕度支氣管哮喘在療效或安全性方面沒有優勢[29]。另一項關于154例COPD患者的研究也得到了同樣結論[30]。

由此可見，多索茶堿雖有良好的療效和安全性，但其相較茶堿的優勢仍需進一步深入研究。

3 耐受性

多索茶堿對腺苷受體親和力較低，其不僅在心血管系統[13]、CNS[31]耐受性較好，而且可提高患者睡眠效率和睡眠質量[32]，但茶堿對此系統副作用突出。此外，Lazzaroni等[33]證實，多索茶堿較氨茶堿對十二指腸潰瘍愈合患者的促分泌素活性較低，可能更適于患消化性潰瘍的哮喘患者。Bagnato等[34]也證實，其在大多數>6歲兒科患者中耐受性良好。

4 藥代動力學概況

大鼠灌胃給予100、200和400 mg/kg多索茶堿后，其血藥達峰濃度（Cmax）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）和清除率/生物利用度分數呈劑量依賴關系。三種劑量下多索茶堿的消除半衰期T1/2分別為（1.17±0.13）、（2.54±0.60）、（3.75±0.92）h，達峰時間（Tmax）為0.72～1.46 h[35]。組織中藥物濃度下降迅速，說明其生物轉化較快。尿液、膽汁和糞便中原型藥總排出量占總給藥量的5.2%，血漿蛋白結合率約為25%。提示其藥代動力學曲線符合一室模型。

Bolongo等[36]報道，慢性支氣管炎患者使用多索茶堿后，因給藥方式不同，其藥代動力學參數有顯著個體差異，但期間未發生副作用。Gu等[37]發現，健康中國志愿者口服單劑量國產多索茶堿片400 mg后，藥-時曲線呈一級吸收的一室開放式模型，且口服吸收快，個體差異大，體內分布快，消除速率也有明顯個體差異。一項比較多索茶堿顆粒和口服液與普通片劑在中國健康志愿者人體內的生物利用度的研究[38]發現，兩種制劑的人體相對生物利用度分別為（95.76±10.07）%和（98.54±9.87）%，具有生物等效性。與中國健康志愿者比較，印度健康志愿者給藥劑量相同，但各項參數顯著不同，且中國健康志愿者代謝較快[37，39]。口服多索茶堿400 mg/次，2次/d，持續5 d后，韓國健康志愿者與韓國哮喘或慢阻肺患者的Cmax、Tmax有明顯差異[40]。緩釋制劑可能會克服藥代動力學變化較大這個問題[41]。多索茶堿緩釋顆粒有良好的緩釋性能和相對生物利用度，且血藥濃度波動小[42]。

β-羥乙基茶堿（β-HET）是多索茶堿主要代謝產物[43]，茶堿是其次級代謝產物。β-HET在體內有顯著的抗轉移能力[44]。多索茶堿獨特的心血管耐受性特征及其高度穩定的血漿濃度表明，該藥物不需要強制性監測血藥濃度，僅需監測嚴重肝臟清除障礙時聯合喹諾酮治療和黃嘌呤不耐受的患者。

5 藥物相互作用

紅霉素、三乙酰竹桃霉素、林可霉素、克林霉素、別嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、普萘洛爾和抗流感疫苗等可能會降低黃嘌呤的肝清除率，提高血藥濃度，故不推薦與多索茶堿同時給藥。此外，上述藥物不應與其他黃嘌呤衍生物合用，以避免代謝酶位點上的競爭性結合而導致清除速度較慢。另外，氟羅沙星、巴洛沙星與其聯合使用可能發生相互作用[45-46]。

綜上所述，多索茶堿對COPD具有良好的臨床療效、安全性及耐受性，但其藥理學機制仍不清楚，仍需進一步深入研究，并建立其血漿濃度與毒性事件之間關系，為廣大醫護工作者提供參考。

[參考文獻]

[1]? Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）. 2017 Global Strategy for Prevention Diagnosis and Management of COPD [EB/OL]. https：//goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/.

[2]? Wang C，Xu J，Yang L，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [CPH] study）：a national cross-sectional study [J]. Lancet，2018，391（10 131）：1706-1717.

[3]? Abajobir AA，Abbafati C，Abbas KM，et al. Global，regional，and national age-sex specific mortality for 264 causes of death，1980-2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [J]. Lancet，2017，390（10 100）：1151-1210.

[4]? Collaborators G2CRD. Global regional and national deaths，prevalence，disability-adjusted life years，and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma，1990-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 [J]. Lancet Resp Med，2017，5（9）：691-706.

[5]? Dwyer-Lindgren L，Bertozzi-Villa A，Stubbs RW，et al. Trends and Patterns of Differences in Chronic Respiratory Disease Mortality Among US Counties，1980-2014 [J]. Jama，2017，318（12）：1136-1149.

[6]? Global Initiative for Asthma（GINA）. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Updated 2017 [EB/OL]. http：//www.ginasthma.org.

[7]? Peng Y，Wang H，Vos T，et al. A Subnational Analysis of Mortality and Prevalence of COPD in China From 1990 to 2013：Findings From the Global Burden of Disease Study 2013 [J]. Chest，2016，150（6）：1269-1280.

[8]? Zafari Z，Sadatsafavi M，Chen W，et al. The projected economic and health burden of sub-optimal asthma control in Canada [J]. Respir Med，2018，138：7-12.

[9]? Spina D，Page CP. Xanthines and Phosphodiesterase Inhibitors [J]. Handb Exp Pharmacol，2016，237：63-91.

[10]? Mata M，Sarria B，Buenestado A，et al. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells [J]. Thorax，2005，60（2）：144-152.

[11]? Jeon YH，Heo YS，Kim CM，et al. Phosphodiesterase：overview of protein structures，potential therapeutic applications and recent progress in drug development [J]. Cell Mol Life Sci，2005，62（11）：1198-1220.

[12]? Houslay MD，Schafer P，Zhang KYJ. Keynote review：Phosphodiesterase-4 as a therapeutic target [J]. Drug Discov Today，2005，10（22）：1503-1519.

[13]? Ito K，Lim S，Caramori G，et al. A molecular mechanism of action of theophylline：Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2002，99（13）：8921-8926.

[14]? Press NJ，Gessi S，Borea PA，et al. Therapeutic potential of adenosine receptor antagonists and agonists [J]. Expert Opin Ther Pa，2007，17（8）：979-991.

[15]? Van MJ，Jolas T，Allegra L，et al. The mechanism of action of doxofylline is unrelated to HDAC inhibition，PDE inhibition or adenosine receptor antagonism [J]. Pulm Pharmacol Ther，2012，25（1）：55.

[16]? Cruse G，Duffy SM，Brightling CE，et al. Functional KCa3.1 K+ channels are required for human lung mast cell migration [J]. Thorax，2006，61（10）：880-885.

[17]? Zhou B，Cai SX，Zou F，et al. Effect of doxofylline on calcium-activated potassium channels in human peripheral blood eosinophils in asthma [J]. Chin J Tubere Respir Dis，2005，28（28）：817-819.

[18]? Franzone JS，Cirillo R，Biffignandi P. Doxofylline exerts a prophylactic effect against bronchoconstriction and pleurisy induced by PAF [J]. Eur J Pharmacol，1989，165（2/3）：269-277.

[19]? Riffo-Vasquez Y，Man F，Page CP. Doxofylline，a novofylline inhibits lung inflammation induced by lipopolysacharide in the mouse [J]. Pulm Pharmacol Ther，2014，27（2）：170-178.

[20]? Cogo R，Castronuovo A. Effects of oral doxofylline on inflammatory changes and altered cell proliferation in chronic obstructive bronchitis [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2000，4（1/2）：15-20.

[21]? Patel BS，Kugel MJ，Baehring G，et al. Doxofylline does not increase formoterol-induced cAMP nor MKP-1 expression in ASM cells resulting in lack of anti-inflammatory effect [J]. Pulm Pharmacol Ther，2017，45：34-39.

[22]? Franzone JS，Cirillo R，Barone D. Doxofylline and theophylline are xanthines with partly different mechanisms of action in animals [J]. Drug Explt Clin Res，1988，14（7）：479-489.

[23]? Franzone JS，Cirillo R，Reboani MC. Doxofylline differs from methylxanthines in its movement of cytosolic calcium [J]. Int J Tissue React，1991，13（3）：131-138.

[24]? Rajanandh MG，Nageswari AD，Ilango K. Assessment of montelukast doxofylline and tiotropium with budesonide for the treatment of asthma：which is the best among the second-line treatment？A randomized trial [J]. Clin Ther，2015，37（2）：418-426.

[25]? LimS，JatakanonA，Gordon D，et al. Comparison of high dose inhaled steroids，low dose inhaled steroids pluslow dose theophylline，and low dose inhaled steroids alone in chronic asthmain general practice [J]. Thorax，2000，55（10）：837-841.

[26]? Goldstein MF，Chervinsky P. Efficacy and safety of doxofylline compared to theophylline in chronic reversible asthma--a double-blind randomized placebo-controlled multicentre clinical trial [J]. Med Sci Monit，2002， 8（4）：297-304.

[27]? Margay SM，Farhat S，Kaur S，et al. To study the efficacy and safety of doxophylline and theophylline in bronchial asthma [J]. J Clin Diagn Res，2015，9（4）：5-8.

[28]? Lal D，Manocha S，Ray A，et al. Comparative study of the efficacy and safety of theophylline and doxofylline in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease [J]. J Basic Clin Physiol Pharmacol，2015， 26（5）：443-451.

[29]? Akram MF，Nasiruddin M，Ahmad Z，et al. Comparative evaluation of doxofylline and theophylline in patients of mild bronchial asthma [J]. Ijbcp，2013，2（4）：386.

[30]? Akram MF，Nasiruddin M，Ahmad Z，et al. Doxofylline and theophylline：a comparative clinical study [J]. J Clin Diagn Res，2012， 6（10）：1681-1684.

[31]? Cravanzola C，Reboani MC，Grosa G，et al. Doxofylline in rat brain in relation to locomotor activity [J]. Drug Metab Dispos Biol Fate Chem，1989，17（4）：437-440.

[32]? Sacco C，Braghiroli A，Grossi E，et al. The effects of doxofylline versus theophylline on sleep architecture in COPD patients [J]. Monaldi Arch Chest Dis，1995，50（2）：98-103.

[33]? Lazzaroni M，Gross E，Porro GB. The effect of intravenous doxofylline or aminophylline on gastric secretion in duodenal ulcer patients [J]. Aliment Pharmacol Ther，1990，4（6）：643-649.

[34]? Bagnato GF. Tolerability of doxofylline in the maintenance therapy of pediatric patients with bronchial asthma [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，1999，3（6）：255-260.

[35]? Guo H，Xu XY，He LY，et al. Preliminary study on the absorption， distribution and excretion of doxophylline in rats [J]. Acta Pharmaceutica Sinica，1997，32（2）：81-84.

[36]? Bologna E，Laganà A，Terracino D，et al. Oral and intravenous pharmacokinetic profiles of doxofylline in patients with chronic bronchitis [J]. J Int Med Res，1990，18（4）：282-288.

[37]? Gu J，Zhang CY，Cao ZL，et al. The pharmacokinetics of doxofylline in Chinese [J]. Chin J New Drugs，2000，9（6）：396-398.