343例復發性流產再次妊娠的妊娠結局影響因素分析

林夢園 楊越波 廖晨怡 葉敏娟

【摘要】 目的：研究中山大學附屬第三醫院婦產科就診的再次妊娠復發性流產病例的妊娠結局影響因素，從而為臨床診治提供參考依據。方法：收集2007年10月-2017年9月中山大學附屬第三醫院婦產科門診或住院部診治的復發性流產再次妊娠婦女的臨床資料，將病例按照妊娠結局分為流產組和活產組。將活產組和流產組先兆流產癥狀、孕早期宮腔積液、夫或妻染色體異常、先天性子宮發育異常、后天性子宮病變、宮頸機能不全、生殖道感染、內分泌因素、APS抗體陽性、不明原因等項目進行比較。結果：流產組先兆流產癥狀、孕早期宮腔積液、染色體異常、先天性子宮發育異常、宮頸機能不全、APS抗體陽性6個項目中的比例均高于活產組，差異均有統計學意義（P<0.05）。將以上6項有統計學意義的因素作自變量行Logistic二元回歸分析，發現先兆流產癥狀（X1）、孕早期宮腔積液（X2）、宮頸機能不全（X5），進入最終方程，它們的P值分別為0.02、<0.001、0.01，OR值即Exp（B）分別為2.12、9.76、2.97。結論：RSA患者再次妊娠時，出現先兆流產癥狀、孕早期宮腔積液是再次流產的預測指標;而合并染色體異常、先天性子宮發育異常、宮頸機能不全、APS相關抗體陽性者可能易發生再次流產，其中宮頸機能不全是RSA婦女再次妊娠流產的獨立危險因素。

【關鍵詞】 復發性流產; 妊娠結局; 危險因素

【Abstract】 Objective：To study the influencing factors of subsequent pregnancy outcomes in recurrent spontaneous abortion，so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment.Method：The clinical data of a total of 343 pregnant women following a history of recurrent spontaneous abortion who diagnosed in the Obstetrics and Gynaecology Department of the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from October 2007 to September 2017 were collected.The cases were divided into abortion group and live birth group according to the pregnancy outcome.Different risk factors were compared between two groups.Result：The differences between two groups in threatened abortion symptoms，early uterine effusion，chromosomal abnormalities，congenital uterine dysplasia，cervical insufficiency，and APS antibody positive were statistically significant（P<0.05），and the proportion of the above six factors in the abortion group were higher than those in the live birth group.The above six statistically significant factors were used as Logistic binary regression analysis.The symptoms of threatened abortion symptoms（X1），early uterine effusion（X2），and cervical insufficiency（X5）were found in the final equation.The P values were 0.02，<0.001，0.01，and the OR values were 2.12，9.76，2.97.Conclusion：RSA patients in their subsequent pregnancy with threaten abortion symptoms，early pregnancy uterine effusion are predictors of re-abortion.And chromosomal abnormalities，congenital uterine dysplasia，cervical insufficiency，APS-related antibodies may be prone to recurrent miscarriage，cervical insufficiency is an independent risk factor for another abortion in RSA women.

【Key words】 Recurrent spontaneous abortion; Pregnancy outcome; Risk factor

First-authors address：Shenzhen Peoples Hospital，Shenzhen 518020，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.004

自然流產是臨床上常見的妊娠結局，占所有妊娠的15%～25%[1]。復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA），是一種特殊類型的自然流產，不僅困擾了約1%的育齡期夫婦[2]，也讓廣大婦產科醫生很困擾。RSA是一個具有挑戰性的臨床難題，不僅因其病因的多樣性和復雜性，也因其篩查和診治可能需要花費更多的時間和金錢。RSA的病因繁多，其原因與偶發性自然流產基本一致，但各種原因占比不同，如胚胎染色體異常的發生率隨著自然流產次數的增多而下降。當前主要認為包括遺傳性因素、解剖結構異常、感染因素、內分泌因素、血栓前狀態、生殖免疫因素、精神心理因素和環境因素等[3]，而臨床上對其病因的檢查和診斷暫沒有明確的統一的診治標準，目前對前述幾類可能病因的篩查，各國專家們指出，尚沒有足夠的證據表明它們與復發性流產之間存在明確的因果關系。臨床上約有半數的RSA是不明原因的，也稱之為不明原因復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），一般是指經過詳細全面地檢查仍未找到明顯的致病因素的復發性流產[4]。因此，對復發性流產的病因和影響預后的危險因素仍值得廣大醫務工作者進一步總結研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007年10月-2017年9月就診于中山大學附屬第三醫院婦產科門診及住院部的復發性流產再次妊娠患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：（1）既往兩次及以上連續自然流產病史者;（2）本次妊娠前已行全面RSA流產危險因素篩查;（3）本次就診時再次妊娠，且為宮內單胎妊娠者;（4）本次妊娠結局為自然流產或活產，即為觀察（隨訪）終點。排除標準：（1）本次妊娠由于其他原因以人工流產為結局者;（2）本次妊娠為異位妊娠、葡萄胎、生化妊娠。本研究在實施前已通過所在醫院倫理學委員會批準。

1.2 研究方法 記錄患者的年齡、體質指數（body mass index，BMI）、本次妊娠與前次自然流產間隔時間（以下簡稱“間隔時間”）、婚育史、月經史、自然流產次數、有無出現先兆流產癥狀、本次妊娠就診治療情況、妊娠母胎結局以及各項常見病因的篩查結果。其中以與同一伴侶且連續自然流產的最大次數計算其自然流產次數，其中與該伴侶既往沒有活產史的為原發性RSA，有活產史的為繼發性RSA[5]。活產是指分娩孕周≥28周，且新生兒存活超過1個月。流產是指孕周小于28周的自然流產。

1.3 危險因素篩查 全部病例均行夫婦雙方染色體核型分析、子宮附件彩超、甲狀腺功能、空腹血糖、抗磷脂綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）相關抗體、下生殖道感染等檢查。所有病因篩查均在夫妻確診為復發性流產后，且在非孕期進行篩查。

1.4 治療方法 對RSA患者根據可能的病因行個體化治療。對于染色體異常，暫無統一方法，本研究中，1例染色體平衡易位患者行體外受精-胚胎移植及胚胎植入前遺傳學診斷，余病例對此未行特殊處理。對于解剖結構異常的患者，縱隔子宮、宮腔粘連、黏膜下肌瘤或較大的影響宮腔形態肌壁間肌瘤、內膜息肉等予以相應宮腔鏡手術治療。宮頸機能不全可予以孕前腹腔鏡下宮頸環扎術或孕中期預防性經陰道宮頸環扎術治療。對于生殖道感染的患者，予以敏感抗生素治療至連續復查兩次陰性。對于內分泌異常的患者，PCOS病例，采取生活飲食指導、控制體重、監測排卵、必要時予以二甲雙胍或促排助孕治療;甲狀腺功能異常根據情況予以補充左甲狀腺素片或者抗甲狀腺藥物治療;HPRL者予溴隱亭片控制病情;孕前糖尿病的予胰島素等控制血糖。免疫因素異常的患者，不孕抗體陽性的予以甲潑尼龍片或強的松片口服治療;抗磷脂綜合征抗體相關陽性的病例予以單用小劑量阿司匹林或聯合低分子肝素等抗凝治療[6]。因很多患者同時存在多種因素異常，故按照上述方法予以綜合個體化治療。對不明原因的患者，與其宣教生殖保健知識，囑咐其發現妊娠后盡早門診就診并定期產檢。對出現先兆流產癥狀及超聲提示宮腔積液者，予以定期密切監測孕酮和人絨毛膜促性腺激素情況，予黃體酮、地屈孕酮等保胎治療至癥狀消失。所有患者確認妊娠后囑定期產檢，補充葉酸，增加休息，減少勞累。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，呈正態分布的計量資料用（x±s）表示，非正態分布資料采用中位數、百分位數描述，比較采用t檢驗或秩和檢驗進行兩組比較。計數資料以率（%）表示，比較采用字2或連續校正字2進行檢驗。對于因變量為兩分類的資料，尋找獨立危險因素，采用二元Logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 根據納入及排除標準，最終納入

343例RSA再次妊娠婦女的臨床資料進行分析，平均年齡（32.4±4.8）歲，BMI 21.5（20.1，22.7）kg/m2，

間隔時間14（9，23）個月，孕次4（3，5）次，流產次數2（2，3）次。早期自然流產（<12周）269例（78.4%），晚期自然流產（≥12周）74例（21.6%）。原發性RSA 232例（67.6%），繼發性RSA 111例（32.4%）。妊娠結局：再次妊娠的343例RSA患者，獲得活產者268例（78.1%），再次自然流產者75例（21.9%）。將343例RSA病例根據再次妊娠結局分為活產組和流產組。活產組268例，平均年齡（32.3±4.7）歲，孕前BMI為（21.5±2.1）kg/m2;間隔時間2～120個月，中位間隔時間15個月;流產組75例，平均年齡（33.0±5.0）歲，孕前BMI（21.8±2.2）kg/m2，間隔時間2～82個月，中位間隔時間13個月。兩組年齡、孕前BMI、間隔時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。在流產次數上，連續流產次數3次以上者所占比例在活產組和流產組分別為29.9%、21.3%;在既往活產次數上，≥1次者所占比例在活產組和流產組分別為31.3%、36.0%;在既往流產類型上，晚期RSA者所占比例在活產組和流產組分別為20.1%、26.7%;在職業情況上，無業者所占比例在活產組和流產組分別為23.1%、30.7%。兩組流產次數、活產次數、早期或晚期自然流產、有無工作上所占比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 RSA再次妊娠結局的危險因素單因素分析 兩組先兆流產癥狀、孕早期宮腔積液、染色體異常、先天性子宮發育異常、后天性子宮病變、宮頸機能不全、生殖道感染、內分泌因素、APS相關抗體陽性、不明原因等進行比較，經字2檢驗或連續校正

字2檢驗，兩組先兆流產癥狀、孕早期宮腔積液、染色體異常、先天性子宮發育異常、宮頸機能不全、APS相關抗體陽性等6個項目中的比例比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 RSA再次妊娠結局的多因素Logistic回歸

分析 將2.2中6項差異有統計學意義的因素作自變量行Logistic二元回歸分析，因變量為妊娠結局，即Y=妊娠結局（賦值：流產=1，活產=0）。自變量分別定義為：X1=先兆流產癥狀（賦值：有先兆流產癥狀=1，無先兆流產癥狀=0）;X2=孕早期宮腔積液（賦值：有宮腔積液=1，無宮腔積液=0）;X3=染色體異常（賦值：有染色體異常=1，無染色體異常=0）;X4=先天性子宮畸形（賦值：有先天性子宮畸形=1，無先天性子宮畸形=0）;X5=宮頸機能不全（賦值：有宮頸機能不全=1，無宮頸機能不全=0）;X6=APS相關抗體陽性（賦值：APS相關抗體陽性=1，APS相關抗體陰性=0）。將原始數據依照上述的定義及賦值輸入SPSS 20.0統計軟件做成數據庫，并行二分類Logistic回歸分析，采用向前：Wald法。設變量的選入標準α=0.05，剔除標準為α=0.10。最終進入方程的自變量有3個，分別為先兆流產癥狀（X1）、孕早期宮腔積液（X2）、宮頸機能不全（X5），P值分別為0.02、<0.001、0.01，OR值即Exp（B）分別為2.12、9.76、2.97，見表2。孕期腹痛、陰道流血、孕早期宮腔積液均是先兆流產的癥狀和表現，結合上述數據，推測出現先兆流產癥狀和孕早期宮腔積液是RSA患者再次流產的早期預測指標;而宮頸機能不全是再次妊娠發生流產的獨立危險因素。

3 討論

研究發現，再次妊娠RSA病例（包括各種可能病因的）經個體化管理和治療后，活產率為75.9%～84.4%[7-8]。本研究RSA病例中，活產268例，占78.1%。再次流產75例，占21.9%，與文獻[7]報道的活產率相符。Greenberg等[8]研究了RSA病例確診后的連續兩次妊娠（index pregnancy和post index pregnancy），發現后兩次妊娠的活產率分別為74%和72%，再次發生兩次流產的病例僅占11%，RSA累計可獲得活產的比例可達89%。Christiansen等[9]對987例RSA患者在初次確診后隨訪了5年和15年，累計活產率分別為66.7%和71.1%。

Dobson等[10]發現有危險因素和原因不明的RSA再次妊娠活產率沒有顯著差異。本研究中，單因素分析發現，流產組和活產組有危險因素及原因不明所占比例比較， 差異均無統計學意義（P>0.05），因此提示可解釋的危險因素（經治療）或原因不明對RSA預后的影響沒有差異。而在單因素分析發現，孕早期先兆流產癥狀和宮腔積液流產組較活產組占比更高（P<0.05）。有學者對RSA再次妊娠結局的相關因素研究中發現，內分泌異常、抗精子抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性等對妊娠結局有不利影響[11-12]。而本研究中，在RSA的各種可能病因中，流產組染色體異常、先天性子宮發育異常、宮頸機能不全、APS四項的異常率也更高，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。本研究得出的結果與其他研究存在差異，原因主要考慮為復發性流產病因的復雜性，不同研究納入的危險因素項目不全相同所致。前述6項危險因素說明對妊娠預后有不利的影響，更易引起流產結局。而多因素Logistic回歸分析發現，先兆流產癥狀、孕早期宮腔積液是RSA再次妊娠發生流產的預測指標[13]。

宮頸機能不全是指由各種原因引起的宮頸過早成熟而無法繼續承托逐漸長大的胎兒及羊水，引起晚期自然流產或早產，是造成晚期RSA重要的病因。宮頸機能不全在所有妊娠中的發生率為0.1%～2%，在16～28周的復發性流產中可達15%[14]。宮頸機能不全的復發率為28%[15]。本研究中宮頸機能不全有40例，占11.7%，其中14例再次發生流產，占35.0%（14/40）。而通過多因素分析發現，宮頸機能不全是RSA再次妊娠發生流產的獨立危險因素，而一般認為宮頸環扎術是改善妊娠結局的重要手段，提示對這些患者應有足夠的重視和進行必要的干預。

先兆流產一般表現為孕早期陰道流血或下腹疼痛，妊娠早期出血導致胚胎環境中氧化作用加強，干擾胚胎和胎盤的發育，導致流產[16];絨毛下出血，指妊娠早期絨毛膜板和底蛻膜剝離出血，血液集聚在絨毛膜與底蛻膜間，超聲顯示為宮腔內、宮壁與妊娠囊間出現液性暗區，即宮腔積液，其對妊娠結局有不利影響，尤其當大面積絨毛膜下出血的自然流產率可達21%～40%[17]。本研究中也發現出現先兆流產癥狀及超聲提示宮腔積液均是RSA再次妊娠流產的主要預測因素，提示對出現先兆流產癥狀、宮腔積液患者，更應引起重視，并進行積極干預和治療，以改善妊娠結局。

孕婦的年齡、既往流產的次數常認為是導致RSA患者再次妊娠自然流產的高危因素或者獨立危險因素[18]。而本研究中活產組和流產組年齡、既往流產次數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。分析主要原因，本研究和其他研究的研究目的不同，選擇了再次妊娠且行全面病因篩查的RSA病例，這可能導致未行全面篩查的RSA病例不被納入研究，導致病例的選擇性偏倚。部分年齡較大或經濟條件不允許的患者（尤其是繼發性RSA患者）可能由于多次妊娠失敗直接放棄繼續妊娠的希望。本研究中納入的病例中以兩次自然流產的RSA病例為主，三次及以上自然流產的例數較少，可能與近年來臨床醫生和患者本身對自然流產的重視加強，在兩次自然流產時已開始重視甚至干預，這在一定程度上可能減弱了孕婦年齡、既往流產次數對再次妊娠結局的影響。另外，本研究中活產組和流產組年齡、既往流產次數比較，差異均無統計學意義（P>0.05），恰好平衡了這些常見的基本特征，可減少在比較其他項目時的混雜因素。

在研究過程中，也發現一些非典型的RSA患者，如患者出現非連續地多次自然流產，在多次自然流產中間雜有異位妊娠、葡萄胎、生化妊娠、輔助生殖中的反復著床失敗、活產或其他不良妊娠結局者，在臨床上有部分病例也進行了全面地篩查及相應的干預，對這些病例是否應得到和復發性流產同樣的重視和管理，值得進一步深入研究和探討[19-21]。

RSA的妊娠結局與多種因素相關，針對RSA妊娠結局的相關因素，尤其是引起流產的主要危險因素，應制訂適合患者的相應診療對策以預防RSA妊娠再次流產，提高RSA再次妊娠成功率。生育政策的逐步開放，人們對生育二孩的需求更高，可能面臨更多RSA患者，需要充分的重視和專業的指導。

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（收稿日期：2018-12-05） （本文編輯：程旭然）