多發性硬化所致神經痛及其治療的研究進展

趙素潔 劉罡 姜從玉 吳毅

摘 要 多發性硬化是一種中樞神經系統的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，其并發癥可嚴重影響患者的生活和工作，其中頑固性神經痛會嚴重降低患者的生活質量。本文概要介紹多發性硬化所致神經痛及其治療的研究進展。

關鍵詞 多發性硬化 頑固性神經痛 治療

中圖分類號：R744.51 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）19-0011-03

Research progress in neuralgia caused by multiple sclerosis and its treatment

ZHAO Sujie*， LIU Gang， JIANG Congyu， WU Yi**

（Department of Rehabilitatoin， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Multiple sclerosis is the chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system and its complications can seriously affect the life and work of patients， in which refractory neuralgia can severely reduce the quality of life of the patients. The research progress of neuralgia caused by multiple sclerosis and its treatment are outlined in this article.

KEy WORDS multiple sclerosis； refractory neuralgia； treatment

多發性硬化可分為原發進展型、進展-復發型、復發-緩解型和繼發進展型4型。約有15%的多發性硬化患者從發病起即出現進展性的運動和認知功能損害，但大多數患者在疾病經過10 ～ 20年的進展后才逐漸出現上述功能障礙[1]。多發性硬化的最常見特征是運動功能障礙、膀胱功能失控和認知功能障礙，臨床上的典型表現包括急性單側視神經炎、核間性眼肌麻痹或外展神經麻痹導致的復視、局灶性腦干病變引起的雙眼視力減退、小腦病變引起的共濟失調、橫斷性脊髓炎等部分脊髓病引起的肢體無力或感覺喪失，非典型表現則包括雙側視神經炎、完全性眼肌麻痹、完全性脊髓病、腦病、頭痛、意識改變、腦膜炎或僅表現為疲勞、乏力[2]。疼痛是神經系統疾病，也是多發性硬化患者的常見癥狀。多發性硬化患者會出現各種疼痛綜合征，疼痛發生率達29% ～ 86%[3]，嚴重影響患者的生活質量。

1 多發性硬化所致神經痛的流行病學

中樞神經病理性疼痛是多發性硬化患者最常見的疼痛綜合征之一。Solaro等[4]進行的一項基于面對面結構化訪談的大型流行病學研究發現，有43%的多發性硬化患者經歷過至少一種類型的疼痛。疼痛的出現與疾病嚴重程度、患者的病程和年齡相關，但與性別無關。一般情況下，疼痛包括感覺性肢體疼痛、背痛、內臟疼痛和視神經炎痛。相當數量的多發性硬化患者實際上患有諸如中樞和外周神經病變、偏頭痛、三叉神經痛、痛性強直性痙攣、復雜區域性疼痛綜合征、舌咽神經痛和橫斷性脊髓炎等疼痛性疾病。此外，多發性硬化發作時患者通常很痛苦，許多患者會在疾病發作期間經歷陣發性肌張力障礙和神經痛[5]。38%的多發性硬化患者有中樞痛的經典征象，如痛覺過敏和痛覺異常；約40%的患者有一種通常累及下肢的持續的燒灼感，其中大部分患者將這種燒灼感描述為深部或肌肉酸痛[4-5]。

2 多發性硬化所致神經痛的病理生理學機制

多發性硬化是一系列免疫系統紊亂導致中樞神經系統炎癥、脫髓鞘、軸突損傷引起的，其所致疼痛可分為4類，即持續性中樞神經痛、間歇性中樞神經痛（如三叉神經痛、Lher-mitte征、舌咽神經痛等）、肌肉骨骼痛（如疼痛性強直性痙攣、痙攣繼發疼痛等）、混合性神經病變和非神經性疼痛（如頭痛等）[6]。

目前，有關中樞神經病理性疼痛的病理生理學機制仍不清楚。疼痛被認為是由疼痛感知區域的脫髓鞘引起的。磁共振成像檢查可見多發性硬化患者腦干結構、尤其是參與痛覺調節的中腦區域的脫髓鞘，此與頭痛有關。脫髓鞘部位包括腦干結構中縫背核（包含5-羥色胺能神經元）、藍斑（包含去甲腎上腺素能神經元）和導水管周圍灰質（脊髓和丘腦皮質結構之間的傷害性信息調節中心），也包括紅核、黑質和下丘腦區[5]。但一項對13例有慢性疼痛和10例無疼痛癥狀的多發性硬化患者進行的研究發現，患者腦和脊髓中磁共振成像檢查可見的脫髓鞘部位（脊丘腦束、背柱-內側丘系、背外側索、灰質、丘腦或內囊）與其疼痛癥狀無關[7]。

有研究者推測多發性硬化是一種獲得性通道病[8]。鈉離子通道Nav1.8的表達通常限于周圍神經系統，存在于多發性硬化小鼠模型的小腦浦肯野細胞中，感覺纖維上鈉離子通道表達失調會引起軸突傳導功能改變，進而導致神經病理性疼痛[9]。

多發性硬化患者的偏頭痛與三叉神經血管系統和腦干結構、腦膜、皮質、丘腦的激活有關[10]。多發性硬化所致三叉神經痛的臨床特征與特發性三叉神經痛相同，均不存在觸發點和感覺缺失，常被患者描述為放電樣感覺。面神經痛易與三叉神經痛混淆，其患者三叉神經區中亦無觸發點和感覺缺失[11]。

3 多發性硬化所致神經痛的治療

3.1 持續性中樞神經痛

持續性中樞神經痛治療藥物包括三環類抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、鞘內注射巴氯芬、阿片類藥物、麻醉劑、抗心律失常藥物和大麻，但除大麻治療有大樣本量的研究支持外，其余只有小樣本量研究數據，且多數是經驗性治療報告。三環類抗抑郁藥物，如阿米替林、去甲替林和氯米帕明，被認為是治療中樞神經痛的一線用藥。在突觸水平起作用的三環類抗抑郁藥物可增強5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和鈉通道的傳遞，但不良反應如嗜睡、口干、便秘、尿潴留和低血壓等較明顯，限制了其在多發性硬化患者中的應用[12]?？拱d癇藥物也能用于治療中樞神經痛。一項研究顯示，與加巴噴丁和拉莫三嗪相比，卡馬西平治療多發性硬化所致中樞神經痛時的不良反應發生率明顯更高[13]。

3.2 三叉神經痛

三叉神經痛是一種臨床上較常見的間歇性神經痛，也是一種最常見的神經炎性疼痛綜合征，其疼痛如觸電樣感受。三叉神經痛的治療藥物主要為作用于電壓依賴性鈉通道的抗癲癇藥物，如卡馬西平、拉莫三嗪等[9]。卡馬西平因不良反應關系[13]，不能為多發性硬化患者所耐受。普瑞巴林治療陣發性疼痛癥狀有良好效果。一項前瞻性研究顯示，聯合使用普瑞巴林和拉莫三嗪治療多發性硬化所致三叉神經痛有效，既可減少藥物的不良反應，又能顯著減輕患者的疼痛[14]。

3.3 痙攣性疼痛

在多發性硬化所致肌肉骨骼疼痛中，痙攣性疼痛較為常見，而巴氯芬、替扎尼定和加巴噴丁是其一線治療用藥，地西泮和丹曲林可用作二線用藥。如使用一線用藥治療效果差和（或）患者不能耐受，也可加用大麻素類藥物作為附加治療藥物[9]。對嚴重痙攣且使用口服藥物反應欠佳的患者，鞘內注射巴氯芬或苯酚有一定的治療效果[15]，盡管證據有限。此外，一項持續治療90 d以上的研究發現，肉毒桿菌毒素治療疼痛性強直性痙攣的有效率達80%，且未見不良反應[16]。

3.4 頭痛

原發性頭痛、尤其是偏頭痛是多發性硬化所致最常見的頭痛類型。偏頭痛的病理生理學機制之一是中腦產痛中樞發生了炎癥性脫髓鞘。偏頭痛急性發作時可使用曲坦類藥物等治療。對頭痛，急性期可用卡馬西平、地西泮類藥物等治療；對比較劇烈的三叉神經痛、神經根性疼痛，也可使用加巴噴丁等其他抗癲癇藥物治療[17]。

4 小結

綜上所述，對多發性硬化所致持續性疼痛，巴氯芬、替扎尼定和加巴噴丁為一線治療用藥，地西泮和丹曲林為二線用藥。如使用一線藥物治療反應差和（或）患者不能耐受，可考慮加用大麻素類藥物。對嚴重痙攣且使用口服藥物治療效果欠佳的患者，還可鞘內注射巴氯芬或苯酚治療。拉莫三嗪、加巴噴丁和左乙拉西坦治療中樞神經病變性疼痛有效；拉莫三嗪和加巴噴丁可單獨或聯合用藥治療三叉神經痛；加巴噴丁和肉毒桿菌毒素也可治療痙攣性疼痛[9]。

多發性硬化患者的疼痛發生率高，病因復雜。這些疼痛會嚴重影響患者的生活質量，臨床上需予高度重視。多發性硬化患者常出現頭痛。多發性硬化和偏頭痛在人口統計學上有相似之處，均是對女性的影響較男性大，女、男性患者數之比接近3∶1。多發性硬化通常發病于20 ～ 50歲人群，發病年齡峰值在30歲左右，而偏頭痛發病率在35 ～ 45歲人群中最高。對偏頭痛的發病機制和治療方案的研究將成為今后多發性硬化所致頭痛相關研究的主要方向[18-19]。

參考文獻

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