肺結核合并氣管支氣管結核危險因素及診斷

李鑫

摘要：氣管支氣管結核是肺結核的一種特殊類型，其臨床表現及影像學特征不典型，容易導致漏診、誤診，晚期可能出現氣道狹窄甚至閉塞、毀損肺等嚴重并發癥。近年來多項研究指出女性、癥狀持續時間大于4周、合并糖尿病、職業為肺結核合并氣管支氣管結核常見危險因素，本文通過對相關危險因素進行綜合分析，并對氣管支氣管結核診斷現狀進行總結，以期控制結核病流行并為氣管支氣管結核防治措施提供新思路。

關鍵詞：氣管支氣管結核;危險因素;結核分枝桿菌

中圖分類號：R521? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.012

文章編號：1006-1959（2020）01-0032-04

Risk Factors and Diagnosis of Tuberculosis with Tracheobronchial Tuberculosis

LI Xin

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400000，China）

Abstract： Tracheobronchial tuberculosis is a special type of pulmonary tuberculosis. Its clinical manifestations and imaging characteristics are atypical， which can easily lead to missed diagnosis and misdiagnosis. At the later stage， serious complications such as airway stenosis and even occlusion and lung damage may occur. In recent years， many studies have pointed out that women， symptoms lasting longer than 4 weeks， combined diabetes， and occupational tuberculosis and tracheobronchial tuberculosis are common risk factors. Through comprehensive analysis of relevant risk factors， this article summarizes the current status of tracheobronchial tuberculosis diagnosis， with a view to controlling the epidemic of tuberculosis and providing new ideas for tracheobronchial tuberculosis prevention and control measures.

Key words：Tracheobronchial tuberculosis;Risk factors;Mycobacterium tuberculosis

氣管支氣管結核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是指發生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結核病[1]。隨著支氣管鏡檢查的普及，我國TBTB病例診斷量逐年增加，最新結核診療指南中相應增加了TBTB的診斷[2，3]。既往研究顯示[4]，活動性肺結核患者約10%～39%合并TBTB，而在韓國及我國廣東省開展的前瞻性研究發現，肺結核患者TBTB的發病率分別為54.3%、23.9%[5，6]。由于TBTB起病隱匿，臨床癥狀不典型，易導致漏診、誤診，一旦進入氣管狹窄、軟化或者閉塞階段，治療難度大、預后差，將造成巨大的醫療資源消耗。因此充分認識肺結核合并TBTB的發病危險因素，掌握相關診斷方法，對于控制結核病流行以及防治具有重要意義。本文通過闡述肺結核合并TBTB的發病危險因素及相關診斷方法，以期為提升臨床醫生對TBTB的認知及管理、早診早治和規范化診治的能力，控制結核病的流行提供理論參考。

1危險因素

1.1 性別? 世界衛生組織發布的2018全球結核病報告中指出，全球2017年新發結核病患者約1000萬人，其中男性580萬人，女性320萬人，估算男女比例1.81∶1[7]。而氣管支氣管結核作為肺結核的一種特殊類型，好發于女性[8-10]，其男女比例可高達1∶2.76[11]。多項研究指出年輕女性是肺結核合并TBTB發病的主要危險因素，其原因可能包含以下幾點：①解剖因素：女性氣管支氣管管腔較男性狹窄，Dominelli PB等[12]報道的女性中央氣道管徑明顯小于男性，相差26%～35%。同時覃紅娟等[8]指出女性氣管支氣管表面纖毛活動力弱于男性，致其排痰能力較男性差。分泌物易在狹窄管腔潴留，長時間的接觸使氣管支氣管更易受結核分枝桿菌感染。②社會因素：由于追求美學及良好的行為舉止，公共場合下女性對于咳痰方面更加克制，從而痰液黏集，病菌侵犯氣管支氣管黏膜導致結核相關病變[10]，甚至部分女性存在將咳出的痰液再次吞咽的情況。③免疫及內分泌因素：Th1/Th2失衡是結核病發生發展的重要機制，Th1 型細胞因子對抑制細菌增長發揮了重要作用，但僅有Th1細胞參與的免疫保護是不夠的，其他免疫細胞和細胞因子的參與對于抗結核免疫也十分重要[13]。近年來也有研究表明活動性肺結核患者存在Th17/Treg細胞比例失調，Th17細胞屬于CD4+T細胞亞群，但與Th1和Th2亞群不同，Th17細胞通過產生IL-17而具有顯著的促炎功能。Treg是CD4+T細胞的另一個功能和結構上不同的亞群，表達特定的轉錄因子Foxp3，在維持免疫穩態和誘導免疫耐受中發揮重要作用[14]。IL-6是這兩種T細胞亞群分化的重要調控因子，抑制IL-6，可使Th17細胞分化減少，從而導致IL-17水平下調[15]。IL-6已被證明受雌激素調節，IL-6水平與血漿雌二醇之間存在負相關，與絕經前婦女相比，絕經后婦女的IL-6水平顯著升高[16]。這可能是雌激素導致TBTB易感性差異的原因，需要更多臨床研究進行證實。肺結核患者CD4+T淋巴細胞亞群表達下降。戎燕筱等[17]通過分析478例TBTB患者的CD4+T淋巴細胞計數結果顯示，女性患者免疫細胞數低于男性，更易罹患結核病且難以清除。同時楊元利等[18]報道女性性激素水平周期性波動導致的階段性免疫功能紊亂與TBTB好發于女性有一定相關性。

1.2 癥狀持續時間? 有研究表明[5，6]，癥狀持續時間大于4周為TBTB發病的主要風險，其主要原因可能與較長時間接觸結核桿菌有關。TBTB起病初期，臨床癥狀不典型，患者所表現出的例如咳嗽、咳痰等主觀癥狀相對較輕，當出現呼吸困難、喘息等氣道狹窄表現而就診時往往已錯過治療最佳時期，因此，當臨床醫生發現肺結核患者出現長期咳嗽咳痰時需高度警惕TBTB可能，及時行氣管鏡檢查。

1.3 基礎疾病? 糖尿病是肺結核合并TBTB的危險因素之一[19]，作為肺結核患者的常見合并癥，研究指出糖尿病患者肺結核的發病率是非糖尿病患者的3～4倍[20，21]，可能與以下機制相關：糖尿病患者物質代謝紊亂有利于結核桿菌繁殖[22]，肺微血管病變導致肺通氣血流比例失衡，造成結核菌侵犯[6]，T細胞活化障礙，細胞免疫功能減退，關鍵途徑如T細胞驅動的γ-干擾素對結核分枝桿菌抗原的反應受到抑制[23]等。肺結核合并糖尿病患者治療效果欠佳、預后差，復發風險高[21]，且顯著增加了耐多藥肺結核發生率[24]，故而需高度重視糖尿病健康管理，定期監測患者血糖控制水平，遇到疑似患者及時篩查，將有利于改善肺結核患者療效及預后。結核分枝桿菌感染是艾滋病患者常見機會性感染，但目前關于TBTB合并艾滋病臨床特點的報道較少。同時，還需注意到耐多藥肺結核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的危險因素之一是TBTB（OR=2.702，95%CI：1.329～5.491）[25]。研究顯示[26]，MDR-TB合并TBTB的患病率高達70.56%，因此，對于MDR-TB患者也需高度重視氣管鏡的檢查。

1.4 職業? 牛海燕等[27]通過比較工人、農民、干部等不同職業肺結核患者TBTB發病率，得出職業類型是影響肺結核合并氣管支氣管結核的危險因素，其中工人的發病率最高。原因可能與部分工人接觸粉塵特殊的工作環境相關，長期接觸粉塵等有害物質造成呼吸道粘膜受損，有利于結核桿菌繁殖，增加肺結核合并TBTB的發病率，且工人居住環境相對擁擠，室內空氣不流通也有可能增加結核分枝桿菌反復感染的風險，此觀點有待更多關于工作、生活環境與TBTB發病率相關的研究進一步支持。

肺結核合并TBTB漏診、誤診率高，既往報道TBTB誤診率60.3%，漏診率23.6%[28]，除與TBTB臨床表現、影像學特征不典型外，還可能與接診醫生對該病認識不足，從而未及時行氣管鏡檢查相關[28，29]，充分了解肺結核合并TBTB的發病危險因素就顯得十分必要。TBTB載菌量高，遇到疑似病例通過氣管鏡檢查從而早期診斷并接受治療，這對于預防結核病的傳播和改善預后具有重要意義。

2診斷

TBTB的診斷需結合當地結核病流行病學、結核病接觸史、癥狀體征及相關輔助檢查進行綜合分析。我國TBTB診斷標準為：①結核病臨床表現及臨床治療反應;②痰涂片、集菌抗酸桿菌陽性，最好是培養MTB陽性;③影像學改變;④PPD試驗陽性;⑤支氣管鏡下直視的氣管、支氣管典型病變;⑥支氣管刷片或支氣管沖洗液抗酸桿菌陽性;⑦經支氣管鏡活檢組織提示結核性病理改變。具備上述⑤+⑥、⑤+⑦、⑤+②為確診標準，①+②+③、①+③+④、②+③、③+（④、⑤、⑥、⑦）為高度疑診標準[1]。TBTB診斷難點在于早期診斷，很多患者因癥就診時，多已進入瘢痕狹窄型和管壁軟化型，治療難度大、經濟耗費高，嚴重打擊患者治療自信心。通過分析總結TBTB患者的臨床特征，提高對TBTB認知、重視水平，以期減少發生不可逆肺功能損害的風險。

2.1臨床表現? TBTB常見臨床表現包括咳嗽、咳痰（90.8%），咯血或痰中帶血絲（26.0%），發熱（25.9%），氣促（21.5%），胸痛、胸悶（15.1%）[8]，其中咳嗽以刺激性咳嗽為主。因其缺乏特異性，易被誤診為支氣管哮喘、肺炎、肺癌。臨床表現與受累部位、病情進展程度相關，發熱、胸痛、咯血等更常見于活動性TBTB，而非活性TBTB則多表現為呼吸困難、喘息等不適[30]，此時往往已發展至支氣管狹窄階段。早期患者可無明顯陽性體征，當出現氣管閉塞、肺不張時，查體呼吸音可減弱或消失，甚至可出現“三凹征”、胸廓不對稱、氣管偏移等表現。支氣管哮喘多表現為雙肺彌漫性分布的哮鳴音，而TBTB則以局限性哮鳴音為主，以狹窄部位最為明顯。

2.2病原學診斷? TBTB的診斷需要痰、支氣管刷片、肺泡灌洗液等標本的病原學支持。痰涂片抗酸染色作為臨床應用最為廣泛的病原學檢查手段，雖然操作簡單易行，但其陽性率并不高，不能區分結核與非結核分枝桿菌，敏感性較低，且痰檢陽性率與病理改變相關。有文獻報道，在活動性潰瘍形成期，痰涂片及培養陽性率可分別達85.7 %、87.6%;然而當纖維瘢痕組織形成時，痰涂片及培養陽性率則可分別低至2.8 %和0[31]。TBTB痰檢陽性率波動在16%～53.3%，主要受標本的采集、含有結核桿菌的壞死物或分泌物引流不暢、病灶處于不同時期等的影響。無痰或者痰量較少的患者可考慮誘導痰，即通過高滲鹽水超聲霧化吸入獲取痰標本，Rao GN等[32]研究顯示，菌陰肺結核患者通過誘導痰病原菌檢出率為63.3%，但在多達20%的病例中不能提供合格的數量或質量的標本[33]。經氣管鏡刷檢涂片通過防污染毛刷對氣管鏡直視下病灶進行刷檢，可避免上呼吸道病原菌等對標本的污染，肺泡灌洗有利于檢出病灶位置較深的病原菌，? im ek A等[34]研究顯示，支氣管肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片及培養陽性率分別為62.5%和93.7%，而支氣管刷檢陽性率波動在10%～85%，二者聯合應用可有效提高TBTB診斷率。GeneXpert MTB/RIF技術以半巢式實時定量PCR技術為基礎，可用于診斷患者是否感染結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）及其是否對利福平（Rifampin RIF）耐藥。Zhang Q等[35]利用該技術檢測TBTB患者支氣管刷檢物，其敏感性為57.4%，特異性為100%;當用于活檢組織中，其敏感性為63.9%，特異性為100%，與傳統診斷方法相比用時縮短了20天，這表明GeneXpert MTB/RIF技術可用于早期診斷TBTB，有利于患者及時接受治療。

2.3氣管鏡? 氣管鏡能夠直視病變，并且能夠對病灶部位進行刷檢、灌洗、活檢等檢查，對于TBTB的早期發現、確診、鑒別診斷，以及指導進一步治療和預后評估具有不容忽視的重要價值。陳立東[36]研究發現，胸部X線、螺旋CT、支氣管鏡檢查對TBTB確診率分別為67.50%（135/200）、69.00%（138/200）、100.00%（200/200）。目前國際上主要將氣管鏡下所見分為非特異型（7.9%）、充血水腫型（14%）、活動性干酪樣型（43.0%）、肉芽型（11.4%）、潰瘍型（2.7%）、腫瘤型（10.5%）及纖維縮窄型（10.5%），不同類型可共存于同一患者，且病程中一種類型可轉變為另一種類型。其中，以活動性干酪樣型和充血水腫型預后最差，約2/3患者可進展為纖維狹窄階段[37]。

我國依據我國TBTB診療指南中依據氣管鏡下所見及組織病理學特征將TBTB分為以下6型：Ⅰ型（炎癥浸潤型）：鏡下可見病灶部位黏膜不同程度的充血、水腫，局部可發現灰白色粟粒狀結節。Ⅱ型（潰瘍壞死型）：鏡下可見大小深淺不一、形態欠規則的潰瘍，部分可破壞軟骨。其中Ⅰ型（75.3%）和Ⅱ型（73.6%）痰菌陽性率高[8]。Ⅲ型（肉芽增殖型）：主要可見增生的肉芽組織，為病變損傷轉化為修復期的過渡階段，活檢可發現典型的類上皮細胞、多核巨細胞以及朗漢斯巨細胞。Ⅳ型（瘢痕狹窄型）：此型可因瘢痕形成導致管腔出現明顯狹窄甚至閉塞，病灶活檢意義不大，痰菌陽性率低。秦林等[38]研究報道的98例出現氣道閉塞的瘢痕狹窄型TBTB患者中痰菌陽性僅6例，同時建議將管腔閉塞型從瘢痕狹窄型中分離出來，加之反復回縮型，以期提高對氣道閉塞防治的重視程度。Ⅴ型（管壁軟化型）：病變部位因軟骨破壞失去支撐結構導致管腔塌陷，出現不同程度的阻塞，氣管鏡下表現為氣管支氣管軟骨環消失或斷裂。此期患者病原菌檢出率低，活檢可無異常表現。Ⅵ型（淋巴結瘺型）：因縱膈或肺門淋巴結結核破潰入氣道而形成支氣管淋巴結瘺。破潰前期可出現淋巴結壓迫所致的外壓性局部支氣管充血水腫、狹窄。破潰期表現為干酪樣物質通過單發或多發瘺口進入管腔。破潰后期組織修復，瘺口閉塞，局部黏膜可遺留炭末樣物質。雖然氣管鏡是一種侵入性檢查方式，但是對于TBTB而言，仍然為早期診斷和評估預后最有價值的方法。

2.4影像學檢查? 除非有嚴重氣道狹窄阻塞導致遠端肺段出現肺不張或并發實質或胸膜病變時，TBTB胸部X線片可無異常。研究顯示，10%～20%的TBTB患者胸片并未發現明顯異常，對于可疑TBTB患者，盡早完善胸部CT檢查有利于早期明確。TBTB胸部CT表現可分為直接和間接征象，直接征象包括管腔狹窄或閉塞，活動性TBTB可見氣管支氣管壁不規則增厚，而周圍未見明顯軟組織塊影，病變具有多發性、狹窄段較長的特點。間接征象包括阻塞性肺氣腫、阻塞性肺炎、阻塞性肺不張、胸膜增厚粘連或鈣化、肺門或縱膈淋巴結腫大（環形強化）或鈣化等。當影像學表現為管腔狹窄出現肺不張或阻塞性肺炎時需與中央型肺癌相鑒別，后者主要發生在三級以上支氣管，病變累及管壁長度更短，梗阻端可出現“鼠尾”征，肺不張密度較為均勻且無嚴重鈣化征象[39]。胸部CT可評估受累氣管支氣管病變部位、范圍、是否有氣道狹窄及狹窄程度等，還可用于預測TBTB患者氣管鏡下介入治療術后的預后。

2.5肺功能檢查? 肺功能可用于TBTB的初步篩查、鑒別診斷以及治療后隨訪。國外研究指出TBTB患者以限制性通氣功能障礙為主（47%），其次為正常肺功能（23.5%），混合型通氣功能障礙（23.5%）和阻塞性通氣功能障礙（5.8%）[37]。高怡等[40]研究發現，TBTB患者用力肺活量、第1秒用力呼氣容積和最大呼氣流量異常率分別為68.4%、86.8%和97.4%。

3總結

肺結核患者中TBTB發病率高，晚期可出現氣道狹窄、呼吸衰竭甚至毀損肺，但由于TBTB起病隱匿，臨床特征缺乏特異性及對本病認識不足，容易發生漏診、誤診，對于有合并TBTB風險的人群，在出現可疑癥狀時應盡早接受氣管鏡檢查，目前TBTB的早期診斷仍依賴氣管鏡檢查。通過氣管鏡對病灶部位聯合進行刷檢、灌洗、活檢等檢查可顯著提高TBTB診斷率，高度可疑的患者及時行氣管鏡對于TBTB的早期診斷和規范化治療、降低TBTB醫療資源消耗具有不容忽視的重要作用。

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收稿日期：2019-08-19;修回日期：2019-09-18

編輯/肖婷婷