硬化治療食管靜脈曲張致狹窄危險因素及預后分析

洪珊　陳旭　艾正琳　李坪　胡居龍

[摘要]目的分析內鏡下硬化治療食管靜脈曲張后食管狹窄發生的危險因素及預后。

方法選擇2010年1月1日—2016年1月1日于我醫院內鏡中心因食管胃底靜脈曲張破裂出血接受食管靜脈曲張硬化治療的病人91例，以硬化治療后經內鏡證實為食管狹窄的30例病人為狹窄組，食管靜脈曲張消失且無食管狹窄的61例病人為非狹窄組。比較兩組一般資料、Child分級、硬化劑總用量和再出血率等，應用Logistic回歸篩選發生食管狹窄的危險因素，采用Stooler分級評價狹窄后不同治療方案的療效。

結果狹窄組與非狹窄組靜脈曲張硬化治療次數比較差異無統計學意義（P>0.05）。Logistic回歸分析顯示，次均硬化劑用量是食管狹窄的危險因素（OR=1.097，95%CI=1.032～1.166，P<0.01）。球囊擴張或IT刀切開或兩者結合對狹窄的改善效果差異無顯著意義（P>0.05）。狹窄組病人中僅1例（3.3%）1年內再發靜脈曲張破裂出血，遠期再出血率低于非狹窄組（21.3%），差異有統計學意義（χ2=4.505，P<0.05）。

結論次均硬化劑用量是導致內鏡治療食管靜脈曲張后食管狹窄的獨立危險因素，盡管不同治療方法對狹窄的治療效果有限，但食管狹窄病人靜脈曲張破裂再出血風險明顯下降，預后改善。

[關鍵詞]食管和胃靜脈曲張;硬化療法;食管狹窄;危險因素;預后

[中圖分類號]R571.3

[文獻標志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0088-04

食管靜脈曲張破裂出血是門脈高壓最嚴重的并發癥，盡管內鏡治療已普及，但其6周病死率仍高達20%[1]。國內外研究均證實，對于食管靜脈曲張破裂出血，內鏡下硬化治療（EIS）是有效的[2]。因此，EIS被廣泛應用于食管靜脈曲張破裂出血的二級預防治療[3]。然而EIS有多種并發癥，部分可導致死亡，而食管狹窄、吞咽困難因并非致死性并發癥常被忽視。有文獻報道，術前無吞咽困難病人，因靜脈曲張破裂出血接受EIS后吞咽困難發生率為12.0%～25.4%[4-5]。臨床上經EIS后吞咽困難癥狀常見，我中心統計顯示術后1周內吞咽困難癥狀的發生率為30.6%。吞咽困難可嚴重影響病人生活質量，使失代償期肝硬化病人營養狀態更加堪憂。目前硬化治療導致食管狹窄的研究僅有少量臨床研究和散在病例報道，且研究的對照組多選擇內鏡治療后無食管狹窄的病人，而沒有交代對照組是否經過完整序貫治療[6]。本研究首次以完整內鏡治療后食管靜脈曲張消失的病人為對照組，分析硬化劑治療后食管狹窄的危險因素，從而為內鏡操作者提供經驗支持。

1資料和方法

1.1研究對象

選擇2010年1月1日—2016年1月1日于我醫院內鏡中心因食管胃底靜脈曲張破裂出血接受食管靜脈曲張硬化治療的病人91例。納入標準：經生化、超聲或CT檢查明確診斷肝硬化，并出現嘔血、黑便等消化道出血表現，且內鏡證實存在食管靜脈曲張、接受聚桂醇硬化劑止血及硬化劑序貫治療的病人。排除標準：首次內鏡下硬化劑治療前已有吞咽困難的病人;治療過程中接受過食管靜脈套扎術者;合并食管癌、腐蝕性食管炎、嚴重胃食管反流等可能導致食管狹窄的疾病。以硬化治療后經內鏡證實食管靜脈曲張消失且無食管狹窄的61例病人為非狹窄組（A組），有食管狹窄的30例病人為狹窄組（B組）。本研究獲我院倫理委員會審批（批號2018-021-01），所納入病人均簽署知情同意書。

1.2治療方法

病人術前均常規應用血管活性藥物（生長抑素及其類似物）、抗生素（頭孢美唑鈉）、質子泵抑制劑（奧美拉唑鈉，每次40mg，每天2次）等，重癥病人予以輸血并保證血流動力學指標穩定，硬化治療前暫時停用長期使用的非選擇性β受體阻滯劑。硬化治療使用OLYMPUSH260內鏡設備、23G波士頓一次性穿刺針和聚桂醇（陜西天宇制藥，每支0.1g、10mL）。內鏡下由同一位治療經驗豐富的醫師將聚桂醇注射于靜脈內和靜脈旁黏膜內，每次注射4～6點，每點注射4～10mL，總量≤40mL。有活動性出血病人應用生長抑素泵至出血停止后48h。病人EIS術后禁食水6h后開始進流食，第2天開始進半流食;質子泵抑制劑靜滴3d后改為口服2周。3個月后復查，根據血流阻斷情況，復查3～6個月直至靜脈曲張消失或基本消失。

1.3研究方法

比較兩組基線資料，包括性別構成、年齡、肝硬化病因、Child分級、血小板計數和初始食管靜脈曲張程度等。收集兩組病人食管狹窄發生位置、EIS次數、硬化劑總用量、食管狹窄發生前最后一次內鏡治療硬化劑單次劑量等資料，從中篩選出可能導致食管狹窄的危險因素。統計隨訪1年內兩組病人再出血率;隨訪3年，記錄經內鏡下序貫治療食管靜脈曲張消失后靜脈曲張復發（內鏡證實）的時間。采用Stooler分級評價狹窄后不同治療方案的療效。

1.4有關標準

吞咽困難癥狀分級采用Stooler分級[7]：0級，無癥狀，能進食各種食物;Ⅰ級，偶爾發生進食哽噎，能進食;Ⅱ級，偶能進半流食;Ⅲ級，僅能進流食;Ⅳ級，不能進食水。食管靜脈曲張程度根據相關指南[8]分為輕、中、重等3度：輕度（G1），食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲、紅色征陰性;中度（G2），食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲、紅色征陽性，或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起、無紅色征;重度（G3），食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征，或曲張呈串珠狀、結節狀或瘤狀。

1.5統計學方法

計量資料正態分布者以[AKx-D]±s形式表示，兩獨立樣本間比較采用t檢驗;無序計數資料的組間比較采用卡方檢驗;Stooler改善級數為有序分類變量，多獨立樣本間比較采用非參數K-W檢驗;危險因素分析采用二元Logistic回歸分析。

2結果

2.1兩組一般資料比較

食管狹窄病人30例，自首次靜脈曲張破裂出血接受EIS開始，出現吞咽困難并內鏡證實食管狹窄的平均時間為36.7個月;狹窄部位距門齒（37.3±1.5）cm;其中20例（66.7%）內鏡不能通過。Stooler分級Ⅰ級1例（3.3%），Ⅱ級8例（26.7%），Ⅲ級17例（56.7%），Ⅳ級4例（13.3%）。追溯該30例病人首次接受靜脈曲張治療時的內鏡下表現，超過一半的病人首次出血時靜脈曲張程度為重度，所有病人均在食管狹窄行內鏡檢查時發現靜脈曲張消失，靜脈曲張消失后復發6例（20%），平均復發時間16.5個月。狹窄組與非狹窄組性別、年齡、病因、Child分級、血小板計數及基礎食管靜脈曲張嚴重程度比較，差異均無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2兩組內鏡治療情況及再出血率比較

狹窄組病人靜脈曲張消失前EIS次數與非狹窄組接近（P>0.05）;食管狹窄發生前最后一次內鏡治療硬化劑單次劑量兩組間差異無顯著性（P>0.05），但靜脈曲張消失前食管狹窄病人硬化劑總用量顯著多于非狹窄病人（t=3.349，P<0.05）。食管狹窄病人中僅1例1年內復發靜脈曲張破裂出血，遠期再出血率低于非狹窄組，差異具有統計學意義（χ2=4.505，P<0.05）。見表2。

2.3食管狹窄的危險因素

根據表2結果，綜合EIS次數和硬化劑總用量，計算得出狹窄組和非狹窄組的次均硬化劑用量分別為（22.2±6.8）、（16.2±8.7）mL。單因素Logistic回歸分析顯示，與兩組間基線資料比較結果相一致，Child分級和血小板計數等基線因素均非內鏡治療后發生食管狹窄的危險因素，而次均硬化劑用量是食管狹窄發生的危險因素（OR=1.097，95%CI=1.032～1.166，P<0.01）。

2.4食管狹窄的治療效果

食管狹窄30例病人中，有1例病人放置食管覆膜支架后復發狹窄，后改為IT刀切開治療，癥狀未再復發;余29例病人采用IT刀放射狀切開或（和）CRE球囊擴張治療，其Stooler分級改善情況見表3。由表3可知，硬化劑治療后食管狹窄病人不同治療方法的效果比較，差異無統計學意義（P>0.05）。17例（56%）病人經過治療后分級僅改善1級。

3討論

食管狹窄是EIS的嚴重并發癥，嚴重的食管狹窄雖非致死性并發癥，但由于影響病人進食可明顯降低病人的生活質量[9]。一項前瞻性研究結果顯示，硬化治療后吞咽困難的發生率為32.7%，而需要擴張治療的嚴重食管狹窄病人占9.6%[10]。目前，食管下段良性狹窄的常見治療方法是球囊擴張，有研究結果顯示，直徑小于12mm的食管狹窄者平均需行6.2次擴張以求改善癥狀[4]。但本研究結果表明，擴張治療效果并不令人滿意，因此預防食管狹窄出現尤為重要。

自20世紀80年代起已經開始了對食管狹窄發生機制的研究。有研究者認為，反復硬化治療對食管功能有不良作用，食管狹窄可能是化學性和酸反流的綜合結果[11-12]。但多項研究發現，質子泵抑制劑（PPIs）或H2阻滯劑對EIS后食管狹窄的預防并無效果[4，13]。本中心對內鏡下治療病人的PPIs應用有嚴格臨床路徑，所有病人術后均接受了抑酸治療，因此本研究未探討抑酸藥物是否影響硬化治療后狹窄。THOMAS等[14]認為，注射本身造成的纖維化是導致食管狹窄的主要因素，EIS后食管病變病理表現為新生血管、橢圓形凹陷、息肉樣改變、狹窄和黏膜橋，硬化劑注射總量是上述異常病理改變的危險因素。本文研究結果顯示，血小板計數、病因及Child分級并非食管狹窄的危險因素，即不同疾病基礎的病人均可能因為內鏡治療發生食管狹窄。GUYNN等[15]研究結果顯示，食管狹窄病人硬化劑累積劑量和胃鏡治療次數顯著多于非狹窄病人。本研究中，在食管靜脈曲張程度組間無差異的情況下，狹窄組病人的硬化劑累積劑量顯著高于非狹窄組，但兩組的治療次數接近。根據EIS次數和硬化劑總用量，計算得出次均硬化劑用量，結果顯示狹窄組次均硬化劑用量顯著多于非狹窄組，與有關研究結果一致[9，16]，其原因可能為有的注射誤將硬化劑注射于血管外[16]。需要注意的是，硬化劑在注射剛開始的時候最不易控制其注射部位，因此如何將聚桂醇精準注射于血管內是操作的難點之一。本研究中所有病人的內鏡下治療均來自同一富有經驗的主任醫師，因此不同醫師操作所致狹窄發生的差異本文未做探討。單因素Logistic回歸分析也顯示，次均硬化劑用量是食管狹窄發生的危險因素。理論上靜脈曲張程度重的病人再出血風險高、出血量大、硬化劑注射劑量大，但本文回歸分析顯示靜脈曲張程度不是食管狹窄的危險因素，這可能與本研究的樣本量較小有關。

2010年1月1日—2016年1月1日，本中心行內鏡下食管硬化治療超過2000例次，發生食管狹窄僅30例，由此可見其發生率不高。發生食管狹窄后，雖然采用了切開、擴張等多種方法治療，但治療后Stooler分級的改善情況并不理想，效果有限。但靜脈曲張二級預防治療的終極目的是為了降低再出血率[17]、提高生存率，而本文結果表明，食管狹窄病人遠期再出血率低。既往有研究顯示，非食管狹窄病人食管靜脈曲張消失后1～2年常復發[5，9]，食管狹窄者觀察2年以上少有復發[2]，表明硬化劑治療后食管狹窄病人食管靜脈曲張復發率低。對于硬化治療所致食管狹窄的病人來說，雖進食困難影響生活質量，但再出血的風險下降，病死率可能也因此下降，但這需要更長時間的隨訪和生存分析來證實。

既往有較多硬化治療所致食管狹窄危險因素的研究，但這些研究均未對后續治療進行分析和評價，本研究不僅對此類病人進行了治療效果的評估，還對病人的遠期再出血率進行了評估。尚存在的不足：本研究為單中心、回顧性研究，因狹窄并發癥的發生率低、病例數較少，因此未對這30例食管狹窄病人進行分層分析或建立食管狹窄的預測模型。

總之，食管狹窄雖然是內鏡下聚桂醇硬化治療食管靜脈曲張的少見并發癥，但因針對狹窄的治療手段有限且效果不佳，故應盡可能減少單次硬化劑用量以預防狹窄。盡管食管狹窄影響病人的生活質量，但此類病人出血的二級預防效果好。

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（本文編輯 馬偉平）