慢性阻塞性肺疾病并肺栓塞的危險因素及診治研究現狀

吳文彬 陳昌枝

【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）為肺栓塞的獨立危險因素， 慢性阻塞性肺疾病尤其急性加重期合并肺栓塞的發生率較高， 通過分析近期發表的國內外文獻， 研究慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危險因素、診斷手段、預防及治療現狀。

【關鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 ;肺栓塞;危險因素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.07.083

慢性阻塞性肺疾病居全球死亡原因的第四位， 是一種常見病、多發病， 嚴重危害著人類的健康。我國40歲以上人群調查中慢性阻塞性肺疾病患病率高達8.2%。慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢性阻塞性肺疾病患者死亡的重要因素。肺栓塞（PE）是較常見的呼吸系統疾病， 主要起因于深靜脈血栓形成， 最常見的類型是肺血栓栓塞癥（PTE）， 未經治療者病死率可達30%， 得到及時診斷和正確治療者病死率可降至8%。慢性阻塞性肺疾病是肺栓塞的獨立危險因素， 國內外研究報

道[1， 2]， 慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞的發生率波動于3.3%～33.0%。回顧性研究結果表明， 20%～30%的非感染因素所致慢性阻塞性肺疾病急性加重者合并肺栓塞[3]。因慢性阻塞性肺疾病患者合并肺栓塞時可無特殊臨床癥狀， 當慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞癥時， 極易被漏診及誤診， 延誤病情， 增加患者經濟負擔及死亡率。慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的問題已得到較多的國內外學者的關注及研究。本文就慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危險因素及診治現狀進行綜述。

1 危險因素

1. 1 吸煙 吸煙是慢性阻塞性肺疾病最重要的危險因素。慢性阻塞性肺疾病患者中吸煙者較不吸煙者， 表現出呼吸道癥狀和肺功能下降更明顯， 更高的第1秒用力呼氣容積（FEV1）年下降率及病死率[4]。吸煙能抑制血管內皮細胞合成， 提升血小板活性， 積極釋放前列環素， 并損傷血管內皮。針對慢性阻塞性肺疾病患者， 吸煙可加重其血液的高凝狀態， 造成急性加重期患者氣道炎癥加重高危因素， 是靜脈血栓栓塞癥的獨立危險因素。

1. 2 老齡 研究發現慢性阻塞性肺疾病的發病率與年齡呈正相關[5]， >40歲的成人發病率為9%～10%， >70歲

的發病率預計達到20%～30%。隨著年齡的增加， 人體中組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、機體內皮細胞介導的凝血作用， 以及血漿中凝血因子Ⅴ、Ⅶ活性均顯著增強， 抗凝及纖溶作用隨之呈現減弱狀態。另外， 患者的血液處于高凝狀態， 血小板粘附和聚集作用亢進。上述情況均利于血栓發生。

1. 3 血液粘滯度增高 因高碳酸血癥刺激骨髓造血功能、長時間缺氧， 慢性阻塞性肺疾病患者出現血液粘滯度增高。此外， 血流緩慢、酸堿失衡、脫水、紅細胞變形能力下降均造成血液高凝狀態[6]。上述因素均可促進血小板和血管內皮細胞聚集， 造成紅細胞聚集形成血栓， 啟動血液的凝血過程， 損傷血管內皮細胞。

1. 4 血管內皮損傷 血管內皮細胞的結構和功能正常是調節機體凝血、抗凝和纖溶平衡的重要機制之一， 主要體現于抗凝作用及促進纖溶作用方面。內皮細胞結構破壞， 抗凝作用發生障礙， 表現出明顯的促凝作用。慢性阻塞性肺疾病是以系統性炎癥為主要表現的疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重的急性炎癥反應與內皮-凝血系統激活有關， 可形成血栓前狀態（PTS）， 為肺血栓栓塞癥發生的一個關鍵誘因。慢性阻塞性肺疾病低氧血癥會加重血小板在肺的聚集， 損傷血管內皮細胞， 導致血栓形成。

1. 5 激素的使用 糖皮質激素過剩成為靜脈血栓形成的關鍵風險因素[7]。發生靜脈血栓栓塞癥（VTE）風險和內源性糖皮質激素過量有密切相關性， 但是其是否適合外源性糖皮質激素并未明確[8]。使用糖皮質激素后， 在健康的志愿者中， 能夠顯著增強血液凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅺ的活性[7]。一項大規模病例（>20000例）的對照試驗發現， 應用激素發生肺栓塞的風險均升高4倍， 不論使用時間及劑量， 最大日劑量時風險升高10倍[8]。

慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危險因素很多， 任何可導致靜脈血流淤滯、血管內皮損傷和血液高凝狀態的因素均可誘發肺血栓栓塞癥的發生。

2 診斷方法

擬診相關檢查：血漿D-二聚體、動脈血氣分析、血漿肌鈣蛋白、腦鈉肽（BNP）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心電圖、胸部X線片及超聲心動圖等。確診檢查包括CT肺動脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注（V/Q）顯像、磁共振肺動脈造影（MRPA）等。

2. 1 肺動脈造影 肺動脈造影是診斷肺血栓栓塞癥的“金標準”， 敏感性（約98%）及特異性（95%～98%）均很高。肺血管內造影劑充盈缺損是直接征象;肺動脈造影劑靜脈回流延遲等是間接征象。因其為有創性檢查， 有發生致命性（約0.1%）或嚴重并發癥（約1.5%）的風險， 因此有嚴格的適應證。近年來， 肺動脈造影在肺血栓栓塞癥診斷中的地位已經受到CT肺動脈造影等無創確診檢查手段的挑戰。目前， 肺動脈造影僅于經無創檢查不能確診或擬行急性肺血栓栓塞癥介入治療或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）手術治療時， 為獲得準確的解剖定位及血流動力學數據而實施[9]。

2. 2 CT肺動脈造影 CT肺動脈造影對肺動脈內血栓的形態、部位及血管堵塞程度可直觀地顯示， 對診斷肺血栓栓塞癥有較高的敏感性及特異性， 因其無創、便捷的優勢， 已成為確診肺血栓栓塞癥的首選檢查技術。直接征象表現為肺動脈內充盈缺損， 部分或完全包圍在不透光的血流之間（表現車軌征）， 或完全充盈缺損;間接征象有肺野楔形， 遠端血管分支和中心肺動脈擴張減少或消失等。CT肺動脈造影還可以顯示肺及肺外的其他胸部疾病。

2. 3 核素肺通氣/灌注顯像 具有無創性和敏感度較高的優點， 但因為是功能性檢查， 不能直接顯示肺動脈管腔及栓子， 僅依據肺動脈栓塞后繼發肺實變血流灌注缺損間接診斷肺血栓栓塞癥， 任何影響肺血流灌注的疾病， 如慢性阻塞性肺疾病、缺氧和大量吸煙等均可出現肺灌注缺損， 因此， 該方法僅用于診斷既往無嚴重心肺疾病或肺血栓栓塞癥病史， 且X線胸片無異常的疑診肺血栓栓塞癥患者[10]。

2. 4 磁共振肺動脈造影 直接顯示肺動脈內血栓及肺栓塞所致的低灌注區， 而確診肺血栓栓塞癥， 對段以下肺血栓栓塞癥診斷價值有限。優點避免了注射碘造影劑的缺點， 與CT肺動脈造影相比， 患者更易于接受。用于碘造影劑過敏、腎功能嚴重受損或妊娠的患者。

2. 5 超聲心動圖 在提示診斷和除外其他心血管疾患方面有重要價值。可作為危險分層的重要依據， 并可床邊檢查， 對血流動力學不穩定的疑似肺血栓栓塞癥者有診斷及排除診斷價值。若在右心系統（右心房、右心室及肺動脈）發現血栓， 并臨床表現符合肺血栓栓塞癥， 可作出診斷。

2. 6 D-二聚體 血漿D-二聚體是繼發性纖維溶解標志物， 為可溶性特異性降解產物。另外因血栓纖維蛋白溶解， 在血栓栓塞時使其血中濃度升高。存在很多的影響因素， D-二聚體用于評估慢性阻塞性肺疾病急性發作合并肺栓塞的陰性預測值高， 但陽性預測值低（敏感度為92%～100%， 特異度僅為40%～43%）。若缺乏呼吸系統感染癥狀且D-二聚體≥0.5 ng/L， 則是慢性阻塞性肺疾病急性發作合并肺栓塞的有意義的預測指標[11]。

盡管目前診斷方法已有很大的發展， 由于慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的發病過程較為隱匿， 癥狀亦缺乏特異性， 確診需特殊的檢查技術， 是肺血栓栓塞癥的檢出率偏低， 臨床上仍存在較嚴重的漏診和誤診顯像， 對此應當給予充分關注。

3 預防及治療

對于慢性阻塞性肺疾病， 尤其急性加重期， 應用抗凝藥物預防血栓形成具有重要的作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治中國專家共識[12]提出慢性阻塞性肺疾病急性加重并發肺栓塞的預防：不管是否有血栓栓塞性疾病史， 針對對臥床、紅細胞增多癥患者， 均需使用肝素或低分子肝素抗凝治療。由于肺栓塞治療方案與分型密切關系， 而文獻報道慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者80%為外周型肺栓塞[13]， 也有學者認為50%為中央型肺栓塞[14]， 為預防致命性肺栓塞， 應給予合理的治療。2014年歐洲心臟病學會（ESC）急性肺栓塞指南中并未特意指出合并慢性阻塞性肺疾病患者的治療方案， 而是需要根據風險分層及臨床分期決定治療方案[15]。

綜上所述， 肺栓塞是住院慢性阻塞性肺疾病患者的嚴重合并癥， 應用抗凝藥物預防血栓形成在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的管理中具有重要作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期的管理原則包括：應用支氣管舒張劑、系統性糖皮質激素治療、應用抗生素和無創通氣等， 對長期臥床、代償性紅細胞增多等者， 均需使用肝素或低分子肝素抗凝。

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[收稿日期：2019-07-11]