對比劑急性腎損傷的診治

張軍濤

摘要：對比劑急性腎損傷是臨床上急性腎損傷常見的病因之一，該病并不完全可逆，可進展為慢性腎病，延長住院時間，增加住院費用，發生不良事件以及死亡風險增加。對比劑急性腎損傷的病理生理學機制尚未完全明確，預防策略也存在爭議。本文就近年來對比劑急性腎損傷的診斷標準、發病機制、危險因素及防治策略等進行綜述。

關鍵詞：對比劑;急性腎損傷;危險因素;防治策略

中圖分類號：R692 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.019

文章編號：1006-1959（2020）04-0062-04

Abstract：Contrast-induced acute kidney injury is one of the common causes of acute kidney injury in the clinic. The disease is not completely reversible. It can progress to chronic kidney disease， prolong hospital stays， increase hospitalization costs， increase adverse events， and increase the risk of death. The pathophysiological mechanism of contrast-induced acute kidney injury has not been fully defined， and the prevention strategy is also controversial. This article reviews the diagnostic criteria， pathogenesis， risk factors and prevention strategies of acute kidney injury in contrast media in recent years.

Key words：Contrast agent;Acute kidney injury;Risk factors;Prevention strategy

隨著造影技術在臨床的廣泛應用，尤其是心血管疾病介入診療技術的飛速發展，對比劑急性腎損傷的（CI-AKI）發生率越來越高，成為僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物所致的醫院獲得性急性腎損傷（AKI）的第3位病因[1]。雖然在腎功能正常的患者中CI-AKI的發生率較低，約為1%～2%，但是對于有潛在腎臟疾病的患者，CI-AKI的發病率接近25%[2]，病死率高達34%。本文現對近年來CI-AKI的診斷標準、發病機制、危險因素及治療策略進行綜述，旨在為預防和治療CI-AKI，降低CI-AKI發生率及改善預后提供一定參考。

1診斷標準

CI-AKI是血管內注入碘對比劑24～72 h內，在排除其它因素前提下出現急性腎功能損傷，即血清肌酐（SCr）相對基礎值升高≥25%或絕對升高> ?44.2 μmol/L，可診斷為CI-AKI[3]。SCr敏感性較高但特異性較差，易受自身體液變化及其它藥物作用的影響而波動[4]。近年來，人們對新的CI-AKI標記物進行了大量的研究，血清胱抑素C（cystatin C）水平也被評估為CI-AKI的早期標志物。Shukla AN等[5]在一項納入253例患者接受冠脈造影和/或經皮冠狀動脈介入治療的前瞻性研究中發現，術后24 h血清胱抑素C水平升高≥10%可以作為預測CI-AKI的一項可靠標記物，可為該病的診斷提供參考。

2發病機制

CI-AKI的確切病理生理機制尚不清楚，既往研究顯示該病是由多種因素共同參與引起，其中最重要的因素是對比劑誘導腎髓質血管收縮引起的髓質缺氧和直接腎小管細胞毒性[6-10]，對比劑引起的腎髓質血管收縮機制尚不完全清楚，可能是由血管收縮介質（內皮素、腺苷）和血管舒張介質（一氧化氮和原環素）之間的不平衡引起的[11]，而氧化應激的作用進一步加劇了CI-AKI[12]。

在正常生理狀態下，腎髓質血流量和氧含量較腎皮質低，位于腎髓質外側的髓袢升支粗段離子轉運率高，耗氧量增加加重了腎髓質相對缺氧。對比劑可降低腎髓質的氧含量，其引起的滲透性利尿可增加鈉輸送到髓袢升支粗段，從而增加腎髓質能量代謝及對氧的需求，誘發急性腎損傷[13，14]。此外，對比劑對腎小管細胞（滲透性腎病）有直接的毒性作用，其黏度降低腎小管細胞水平的血氧輸送，這些機制觸發活性氧的釋放，從而增加氧化應激反應，加重AKI[15，16]。

除了對比劑的直接影響外，在經股動脈入路介入治療術中主動脈粥樣硬化碎片導致的腎動脈栓 塞[17]及圍手術期低血壓和出血等因素也可導致CI-AKI的發展，僅這些機制就可以觸發AKI，并加大對比劑對腎的有害影響，尤其是在復雜和高風險操作的PCI中更為明顯[16]。

3危險因素

CI-AKI的主要危險因素為原有慢性腎臟病（CKD）、糖尿病（DM）和過量使用對比劑，其他可能的危險因素有心力衰竭（HF）、高血壓（HBP）、主動脈內球囊反搏、用腎毒性藥物、高齡和貧血等。

3.1腎功能損害 ?多數研究在分析發生CI-AKI的危險因素時均提到基礎SCr異常、腎小球濾過率（eGFR）降低和CKD，且多因素回歸分析均顯示基礎腎功能損害是CI-AKI的獨立預測因子。只要存在腎功能不全，不論其原因如何，都是發生CI-AKI主要的危險因素，eGFR越低，使用對比劑后AKI的風險越大[14]，eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）的患者發生CI-AKI的危險升高。另有研究提出[18]，無腎功能損害的患者可能不存在CI-AKI的發病風險，而腎功能不全者的發病風險較高。對于合并CKD患者CI-AKI的早期預防尤為重要。然而，Neyra JA等[19]在 ?一項對1160例患有或不患有慢性腎病[eGFR≥ ? 60 ml/（min·1.73 m2）]的回顧性觀察性研究發現，無論是CKD患者還是非CKD患者，在冠狀動脈造影后發生AKI的頻率相似，有待進一步研究。

3.2糖尿病 ?研究顯示[20]，DM是CI-AKI預測因子，患有DM發生CI-AKI風險比沒有患有DM的風險更高，繼發于糖尿病腎病的患者發生腎損傷的風險最高[21]。另有研究顯示[22]，患有慢性腎病的糖尿病患者與沒有糖尿病腎病的患者相比，發生CI-AKI的風險增加了4倍，糖尿病合并腎功能不全已被確定為造影劑腎病的獨立危險因素，其中多達56%的患者發展為不可逆的腎功能衰竭，患有慢性腎病（血清肌酐>3.5 mg/dl）的糖尿病患者發生CI-AKI的風險尤其高。DM應用對比劑后發生CI-AKI與腎臟病理生理的顯著改變有關，包括GFR和腎血流動力學的改變，腎小管運輸活動和氧消耗的增強，髓質缺氧和活性氧生成的增強[23]。

3.3心力衰竭 ?HF與CI-AKI危險增加有關，HF患者RASS系統激活，導致水鈉潴留，心臟泵血功能減低，有效循環血量不足，腎臟血管收縮，腎灌注減少，應用造影劑后加重腎血管病變，導致腎缺血缺氧發生腎損傷。

3.4造影劑因素 ?對比劑的滲透壓、粘度，劑量、給藥頻率以及給藥途徑均可影響CI-AKI的發生。對比劑的滲透壓在腎毒性中起著重要作用。已有研究表明[24]，與高滲造影劑相比，低滲造影劑更有利于預防對比劑誘導的AKI，等滲造影劑（碘克沙醇）較低滲造影劑（碘海醇）對腎臟的毒性更小。高滲造影劑的腎毒性高于低滲造影劑和等滲造影劑，使用高滲造影劑后，發生CI-AKI的概率更高[25]。但是，最近的一些研究發現，等滲造影劑和低滲造影劑兩者之間對AKI的發病率沒有顯著差異[26，27]，高粘度造影劑在腎臟滯留時間明顯延長，引起腎臟損傷，低粘度對比劑是最佳選擇[28]。對比劑引起AKI的風險還與劑量有關，在手術過程中，隨著對比劑用量的增加或72 h內多次注射，發生AKI的風險也增加[29]。靜脈內應用對比劑比動脈內應用對比劑風險更低。

3.5其它 ?腎低灌注也起著關鍵作用，各種與低血壓相關的情況都是CI-AKI的危險因素，血容量缺失也是CI-AKI的一個主要風險因素，因其增加了對比劑在腎小管中的濃度并減慢其清除速度[31]。此外，還包括高齡、使用腎毒性藥物、貧血、圍術期應用IABP等因素[30]。

4治療

術前對患者進行危險性評估十分有必要，直接決定了選擇合適的預防對比劑腎病的策略，對比劑的用量和對比劑的碘含量都需要考慮在內，應用等滲或低滲性對比劑，術前停止使用腎毒性藥物可能有助于預防CI-AKI的發生。

4.1水化治療 ?水化可以降低CI-AKI發生率。水化可增加腎血流量，減低腎血管收縮，減少對比劑在腎臟停留時間，改善腎小管中尿酸流量、減少管型成分、并通過神經激素效應減低對比劑腎損傷的發生率。2016 年中國經皮冠狀動脈介入指南將使用等滲鹽水的水化療法作為合并中重度 CKD 患者預防 CIN 的有效措施（Ⅰ類推薦 A 級證據）[32]。有研究顯示[33]，無論是靜脈水化還是口服補液都能降低CI-AKI的嚴重程度，口服補液與靜脈水化作用相似。關于碳酸氫鈉預防AKI的有效性存在爭議，Pakfetrat M等的研究顯示[34]，碳酸氫鈉可顯著降低冠脈造影術后CI-AKI發生率。有研究比較了使用碳酸氫鈉和氯化鈉的效果，結果顯示患者發生CI-AKI的情況無顯著差異[35]。因此推測堿化尿液可以改變氧化還原的能力和降低血管收縮物質，從而減低對比劑腎毒性。關于最佳的水化方法目前還沒有達成共識，普遍采用的方法為：靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液1～1.5 ml/（kg·h），用藥時間為由注射對比劑前12 h至對比劑后12～24 h。

4.2藥物治療

4.2.1 N-乙酰半胱氨酸（NAC） ?Biernacka-Fialkowska B 等[36]的研究顯示，在對222例接受選擇性血管造影和/或血管成形術的患者進行NAC的預防效果評價，患者被隨機分配接受NAC或安慰劑治療，手術前后均接受生理鹽水靜脈補液，分別在給藥后48～72 h和10～15 d進行評估SCr和GFR，結果顯示安慰劑組AKI發生率高于NAC組，應用NAC能減低CI-AKI發生率。然而Inda-Filho AJ等[37]的研究沒有發現任何證據應用NAC比單獨使用生理鹽水更能預防門診患者的CI-AKI。目前NAC預防CI-AKI有效性尚存在爭議，但NAC價格低廉、使用方便、毒副作用小，推薦將其作為高危患者特別是老年患者預防CI-AKI的常規用藥，與水化聯合應用。

4.2.2他汀類藥物 ?他汀類藥物（羥甲基戊二酰輔酶A 抑制劑）具有對內皮細胞的保護作用、維持氧化亞氮產物、并能減少氧化應激，從而降低了CI-AKI發生的風險。Gandhi S等[38]研究顯示他汀類藥物治療可有效降低對比劑誘導的AKI的風險。長期他汀類藥物治療降低了PCI患者發生CIN的幾率[39]。另一項研究表明他汀類藥物治療可作為常規預防措施（如水化治療和使用低滲造影劑）的輔助手段，能降低CI-AKI發生率[40]。雖然大量資料認識到短期他汀類藥物的潛在預防作用，但并不建議將短期高劑量的他汀類藥物作為預防CI-AKI的單一策略。

4.2.3腺苷受體拮抗劑 ?腺苷是腎臟縮血管物質，對比劑可激動CRF患者腺苷受體，引起腎臟持續血流動力學變化導致AKI，茶堿是非特異性腺苷受體拮抗劑，茶堿可改變腎臟血管舒縮而發揮預防CI-AKI的作用。一項隨機對照試驗對腺苷受體拮抗劑預防CI-AKI的作用進行了前瞻性研究發現，腺苷受體拮抗劑茶堿能顯著降低對比劑引起的AKI的發生率和肌酐水平[41]，然而，茶堿在高基線肌酐值（血清肌酐≥1.5 mg/dl）患者中沒有觀察到有益的作用[42]。因此，可將腺苷受體拮抗劑試應用于臨床，但對合并CRF患者是否有效尚需進一步研究。

4.2.4 其它 ?藥物其它藥物還包括維生素C、維生素E1、多巴胺、鈣通道阻滯劑等，但由于其副作用以及作用機制不能明確，缺乏大規模臨床試驗的證實，需要進一步深入研究。

4.3血液透析和血液濾過 ?預防性血液透析和血液濾過對CI-AKI無保護作用，Cruz DN等[43]的研究顯示，這些治療方法沒有發現對CI-AKI有益的影響。此外，預防性血液透析會增加CI-AKI的風險。因此，不推薦預防性腎臟替代治療。然而對嚴重腎病的患者術前數小時和術后即刻進行血液透析仍是必要措施。

5總結

近年來隨著介入診療技術的發展，對比劑在臨床應用越來越廣泛，CI-AKI逐漸成為臨床醫生不能忽視的問題，目前發生CI-AKI后尚缺乏有效的治療措施，因此早期進行預防非常重要，及時識別高危人群、充分進行風險評估、術前停用腎毒性藥物、選擇合適造影劑、圍術期應用腎臟保護藥物等措施可減少CI-AKI的發生，目前圍手術期水化治療是公認有效預防措施，其它預防措施都是建立在水化治療基礎上的，目前大部分預防CI-AKI藥物在不同的研究中得出的結果并不一致，許多薈萃分析得出陰性結論，因此應繼續在預防和治療CI-AKI領域進行大量的基礎及臨床研究，尋求突破口，取得新進展。

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