新型冠狀病毒肺炎疫情應對的循證藥學實踐

易湛苗　郭浩　戚師博　周甜甜　趙榮生

中圖分類號 R978.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）05-0527-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.04

摘 要 目的：為在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情應對中開展循證藥學信息支持的藥學工作實踐提供參考。方法：檢索PubMed、中國知網以及萬方數據庫，檢索時間截至2020年2月12日，同時檢索藥品說明書、UpToDate數據庫。收集COVID-19的藥物治療進展、禁止與洛匹那韋/利托那韋合用的藥物信息和藥物不良反應信息，并進行總結和評價。結果和結論：共有14篇文獻介紹了針對COVID-19的化學藥物治療，主要包括抗病毒藥（如干擾素α/干擾素α-2β、洛匹那韋/利托那韋等）、免疫調節藥（如糖皮質激素、丙種球蛋白）、抗瘧藥（如磷酸氯喹）等7類20種化學藥。現有的藥物治療證據主要來自體外細胞試驗或正在進行的臨床隨機對照試驗，證據級別和推薦強度較低（按牛津證據級別評價為5級、推薦意見強度為D級）。對于國家衛生健康委員會診療方案中推薦可以試用的藥物洛匹那韋/利托那韋，該藥為細胞色素P450（CYP）3A抑制劑，可增加部分抗心律失常藥物、抗腫瘤靶向藥物、抗菌藥物等的血藥濃度，應禁止與阿夫唑嗪、伊伐布雷定、胺碘酮等藥物合用;該藥十分常見的不良反應主要累及消化系統（腹瀉、味覺障礙、嘔吐等）、呼吸系統（上呼吸道感染）、內分泌和代謝系統（高膽固醇血癥等）、皮膚及附屬物（皮疹），臨床需加強監測。

關鍵詞 循證藥學;新型冠狀病毒;藥學信息;藥物治療;藥物相互作用;藥物不良反應

Evidence-based Pharmaceutical Practice Responding for Novel Coronavirus Pneumonia Epidemic

YI Zhanmiao1，2，GUO Hao1，3，QI Shibo1，4，ZHOU Tiantian1，5，ZHAO Rongsheng1（1.Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China;2.Institute for Drug Evaluation， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China;3.Dept. of Pharmacy， Inner Mongolia Autonomous Region Peoples Hospital， Hohhot 010017， China;4.Dept. of Pharmacy， Liaoning Health Industry Group Bengang General Hospital， Liaoning Benxi 117000， China;5.Dept. of Pharmaceutical Affairs， Zhengzhou Second Peoples Hospital， Zhengzhou 450000， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for related pharmacy work for developing evidence-based pharmacy information support to respond for novel coronavirus pneumonia （COVID-19） epidemic. METHODS： The PubMed， CNKI and Wanfang database were consulted to obtain treatment progress of COVID-19， prohibited for use with lopinavir/ritonavir and adverse drug reactionas until February 12， 2020; so were package insert and UpToDate at the same time. Those information were summarized and evaluated. RESULTS & CONCLUSIONS： Totally 14 literatures introduced chemical drugs for COVID-19， involving 7 categories， 20 kinds of chemical drugs as antiviral drugs （interferon α/interferon α-2β， lopinavir/litonavir，? etc.）， immunomodulatory agents （such as glucocorticoid， gamma globulin），antimalarial drugs （such as chloroquine phosphate）. The existing evidence of drug treatment mainly comes from in vitro cell test or currently progressing RCT， with low-level evidence and recommendation intensity （Oxford evidence level is level 5， recommendation intensity is level D）. For lopinavir/ritonavir that recommended in the diagnosis and treatment recommendations for COVID-19 published by the National Health Commission， it is a CYP3A inhibitor， which resulted in increased plasma concentrations of some medications such as antiarrhythmic drugs， antitumor targeted drugs and antibacterial drugs， and should not be used in combination with drugs such as afzosin， ivabradine， amiodarone， etc. Its common adverse reactions mainly involved igestive system （diarrhea， taste disorders， vomiting， etc.）， respiratory system （upper respiratory tract infection）， endocrine and metabolic system （hypercholesterolemia， etc.）， skin and its appendents （skin rash）， which should be monitored clinically.

KEYWORDS? ?Evidence-based pharmacy;Novel coronavirus;Pharmaceutical information;Medical treatment; Drug interactions;Adverse drug reaction

循證醫學是近年來在醫療衛生領域應用非常廣泛的一門學科，已應用于包括臨床醫療、護理、預防、衛生經濟、衛生決策、醫療質量促進、醫療保險、醫療教育等在內的幾乎所有醫療衛生領域。循證藥學是循證醫學在藥學領域的具體應用，包含了藥物評價及指導藥物使用。其中，藥物評價包括藥物的有效性、安全性和經濟性評價。

2019年12月以來，新型冠狀病毒（原稱為2019- nCoV-2，后統一命名為SARS-CoV-2）感染引發的疫情在中國武漢暴發，中國藥學會組織編寫并于2020年2月6日發布了《新型冠狀病毒感染：醫院藥學工作指導與防控策略專家共識（第一版）》，此后，中國藥學會組織專家對第一版共識進行了修訂，并于2月12日發布了《新型冠狀病毒感染：醫院藥學工作指導與防控策略專家共識（第二版）》[1]，為國內同行提供了參考。廣東省藥學會于2018年11月發布了《醫院信息藥師能力素質模型和崗位職責（試行）》[2]，指出醫院信息藥師可以解決醫師、護士、技師、藥師、患者的用藥咨詢，進行文獻檢索工作。而無論醫院是否有專門設置的信息藥師，藥師均應在循證基礎上積極發揮藥學信息服務和支持作用。

本文采用循證藥學的方法和思路，對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）治療中的藥物進行文獻檢索和評價，探討循證藥學在COVID-19藥學信息支持中的具體應用，為COVID-19的治療提供參考。

1 藥物治療進展檢索及評價

計算機檢索PubMed、中國知網和萬方數據庫，檢索限定在題目或摘要中進行。在PubMed數據庫中使用檢索詞“2019-nCoV-2”“2019-novel coronavirus”和“Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”進行全文檢索，中文數據庫以“新型冠狀病毒”和“2019-nCoV-2”進行全文檢索。檢索日期為建庫起至2020年2月12日。文獻納入標準：新型冠狀病毒的中英文文獻，闡述了藥物治療相關的內容，研究類型不限。根據預先設計的數據收集表格，由兩名獨立研究者進行數據提取。由兩名獨立研究者進行文獻質量評價：由于目前COVID-19的治療均為超說明書用藥，根據本團隊前期研究結果，按照2009年牛津證據分級與推薦意見強度（治療部分）進行納入文獻的證據級別和推薦強度評價。牛津循證醫學中心將證據水平分為10級（1a～1c、2a～2c、3a～3b、4～5），對應的推薦強度分為4級（1a～1c→A、2a～3b→B、4→C、5→D）。證據水平和推薦強度分別從1～5、A～D逐級降低[3]。同時查看檢索的藥物是否為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》和專家共識的推薦藥物。

檢索結果表明，現有的藥物治療證據主要來自體外細胞試驗，證據級別為5級，推薦強度為D級，部分藥物為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》和專家共識的推薦藥物。洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、瑞德西韋均有正在進行的隨機對照臨床試驗，詳見表1。

2 藥物治療中的相互作用

由于目前COVID-19尚無確認有效的針對性治療藥物，故筆者對于國家衛生健康委員會診療方案中推薦可以試用的藥物，通過查閱藥品說明書、UpToDate數據庫，將藥物相互作用進行級別劃分后，對于禁止合用的藥物，提醒臨床醫師、藥師以及護理人員的關注。COVID-19試用藥物洛匹那韋/利托那韋為強效細胞色素P450（CYP）3A抑制劑，亦經CYP3A代謝，故與CYP3A底物、CYP3A抑制劑或誘導劑合用時可能產生藥物相互作用。禁止與洛匹那韋/利托那韋合用的藥品信息及其可能機制、藥學監護建議見表2。其中阿夫唑嗪、伊伐布雷定、阿瑞匹坦、阿司咪唑、阿舒瑞韋、巴尼地平、樂卡地平、溴隱亭、西沙必利、多潘立酮、達泊西汀、達蘆那韋、依維莫司、伊立替康、夫西地酸、左氧氟沙星以及甲硝唑等藥品的藥學監護建議參考藥品說明書，其他藥品的藥學監護內容來自UpToDate數據庫。

3 藥物治療中的藥物不良反應

針對國家衛生健康委員會診療方案中推薦可以試用的藥物，藥師通過查閱藥品說明書、UpToDate數據庫、PubMed，將藥物不良反應按照發生率進行劃分，對于發生率較高的藥品不良反應，提出藥學監護計劃。以COVID-19的試用藥物洛匹那韋/利托那韋為例，列出十分常見的藥物不良反應的信息，詳見表3。

4 討論

對于新發疾病的藥物治療，往往為超說明書用藥，超說明書用藥可能會帶來更高的藥物安全性風險，特別是對于兒童、老年人等特殊人群。在沒有科學有效的法規約束的條件下，超說明書用藥需要循證藥學的指導[3]。

在藥物治療進展檢索及評價方面，新發疾病的藥物治療支持證據多為其他疾病的間接證據或體外試驗，導致證據級別和推薦強度的等級均較低。隨著臨床試驗結果的不斷更新，藥師需要注意更新文獻檢索及證據評價結果。同時，藥師還可以通過對既往發表的間接證據進行循證評價[19，27]，且進行循證證據應用的后效評價。

在藥物相互作用和藥物不良反應方面，對于指南或共識推薦的其他藥品，可以用類似的思路進行證據的總結，同時需考慮結合患者的個體情況。對于新型冠狀病毒感染的治療，用藥療程可能較短，臨床所關注的藥物相互作用和不良反應可能與長期用藥存在差異，需在后續的治療過程中結合臨床實踐進行動態調整。同時，除了需關注發生率較高的藥物不良反應，還要考慮藥物不良反應的嚴重程度。

對于COVID-19的治療，現有的藥物治療證據主要來自體外細胞試驗或正在進行的臨床隨機對照試驗，證據級別和推薦強度較低。對于國家衛生健康委員會診療方案中推薦可以試用的洛匹那韋/利托那韋，該藥為CYP3A抑制劑，可影響合用藥物的血藥濃度;其十分常見的不良反應主要為消化系統不良反應、上呼吸道感染、血脂異常和皮疹，臨床應用中需加強監測。

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（收稿日期：2020-02-21 修回日期：2020-02-25）

（編輯：劉明偉）